艾氯胺酮治疗有自杀意念的重度抑郁症的疗效和安全性:一项随机对照试验的研究方案

背景

重度抑郁症(MDD)是自杀的高风险因素，高达20%的重度抑郁症患者在一生中试图自杀。目前MDD的治疗起效慢，效率低，不能快速有效地控制自杀行为。静脉注射氯胺酮已被证明具有快速但短暂的抗抑郁作用，但仍缺乏证据表明静脉注射艾氯胺酮在降低有自杀意念的重度抑郁症患者的自杀意念和抑郁症状方面的有效性和安全性。我们设计了一项研究，以调查短期重复静脉输注三次艾氯胺酮对有自杀意念的重度抑郁症患者的影响。

方法

这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验(RCT)，比较短期重复静脉输注艾氯胺酮和安慰剂作为常规抗抑郁药的补充，干预期为6天，每隔一天输注一次，随访4周。这些方法支持对有自杀意念的重度抑郁症患者进行短期反复静脉输注艾氯胺酮的有效性、安全性、耐受性和作用机制的检查。

讨论

这是首次探讨短期重复输注艾氯胺酮对有自杀意念的重度抑郁症患者自杀意念和抑郁症状的有效性和安全性的随机对照研究。如果被证明是有效和耐受性的，它将为有自杀意念的重度抑郁症患者的自杀意念和抑郁症状的快速有效治疗提供证据。

试验注册

中国临床试验注册，ChiCTR2000041232．2020年12月22日注册。

重度抑郁症(MDD)是一种常见的精神疾病，具有很高的终生患病率和致残率，是全球疾病负担的主要贡献者[1,2］．自杀是最严重的公共卫生危机，是全世界15-29岁人群死亡的第二大原因[3.］．有证据表明重度抑郁症是自杀的高风险因素，大约2/3的重度抑郁症患者有过自杀意念，多达20%的重度抑郁症患者在一生中尝试过自杀[2,4］．尽管如此，目前的常规抗抑郁药物治疗面临着巨大的困境:起效慢，效率低，无法快速有效地控制危险的自杀行为[5,6］．因此，探索快速改善重度抑郁症患者抑郁症状，特别是自杀意念/行为的药物尤为重要。

氯胺酮是一种非竞争性n-甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，在动物和临床研究中已被证明具有快速和有效以及相对持久的抗抑郁疗效[7,8,9］．值得注意的是，美国食品和药物管理局(FDA)于2019年正式批准了一种艾氯胺酮(氯胺酮的s对映体)鼻腔喷雾剂用于治疗难治性抑郁症(TRD)，同年该药物在欧洲被批准用于相同的适应症。

近年来，越来越多的研究关注氯胺酮在自杀治疗中的作用。多项研究显示多重氯胺酮输注对减轻自杀意念有快速疗效[10,11］．一项荟萃分析显示，单剂量静脉注射氯胺酮可迅速减轻自杀意念，其抗自杀效果可在24小时内显现[11］．这种快速的抗自杀效果非常适合临床需要。此外，该综述还表明，在调整了抑郁症状严重程度的同时变化后，氯胺酮的抗自杀作用仍然显著。我们团队前期对此进行了临床研究。我们使用6剂量氯胺酮(0.5 mg/kg)输注超过2周，共治疗86例有自杀意念的抑郁症患者。57%的患者在第一次注射后自杀症状立即缓解，而在六次注射结束时，缓解率达到65.1%，显示氯胺酮对缓解自杀意念有迅速而有力的疗效[12］．2020年8月3日，FDA还批准了其对映体艾氯胺酮鼻喷雾剂与口服抗抑郁药联合用于治疗伴有自杀意念/行为的成人抑郁症的抑郁症状。然而，关于反复输注艾氯胺酮治疗重度抑郁症患者自杀意念的文献很少，而且大多是开放标签的，对照试验，特别是在青少年中，仍然是空白，需要更大的对照研究。

此外，我们之前的研究表明，近40%的重度抑郁症患者对氯胺酮没有反应，这与其他研究一致[8,13］．因此，寻找预测治疗反应的标记物并为每个人选择最佳治疗是一个关键问题。炎症因子和神经营养因子在替代反应生物标志物中很受欢迎。证据显示，抗抑郁疗法对炎症水平升高的抑郁症患者无效[14,15];抗抑郁治疗后神经营养因子水平增加[16,17］．然而，目前的结果并不一致[18,19］．更多的研究表明重度抑郁症患者的大脑结构和功能异常[20.,21]，以及治疗后大脑结构和功能的变化[22,23］．上述生物标志物在氯胺酮的临床研究中具有重要价值。

目标

总之，治疗有自杀意念的重度抑郁症患者的自杀意念目前非常具有挑战性，在足够质量的可靠试验中几乎没有发现有效的快速干预措施。到目前为止，静脉注射氯胺酮已初步发现具有快速但短暂的抗自杀作用，但反复静脉注射艾氯胺酮对有自杀意念的MDD患者减少自杀意念和抑郁症状的有效性和安全性仍缺乏证据。因此，本随机、双盲、安慰剂对照试验旨在通过比较艾氯胺酮加常规治疗和安慰剂加常规治疗，作为常规治疗之外的附加策略，评估艾氯胺酮对有自杀意念的MDD患者自杀意念的影响。同时，研究艾氯胺酮对抑郁症自述严重程度、认知功能、生活质量、安全性和耐受性的影响。此外，我们还旨在确定预测艾氯胺酮治疗反应的生物标志物，并探索其抗抑郁和抗自杀作用的相关机制。

我们希望以自杀意念的差异作为主要结果衡量标准来评估艾氯胺酮和安慰剂与传统疗法的结合。我们假设，在有自杀意念的重度抑郁症患者中，艾氯胺酮联合常规疗法的干预比安慰剂联合常规疗法更能减少自杀意念。

研究设计与设置

该试验是一项前瞻性、随机、双盲、介入、对照研究，有两个平行组作为常规抗抑郁药物的补充:一组是艾氯胺酮(干预)，另一组是安慰剂(对照组)。我们的研究对照组使用咪达唑仑，它没有确定的抗抑郁或抗自杀作用，通常被认为是氯胺酮的最佳有效对照。在整个研究过程中，没有干扰或限制患者的主治医生根据患者的病情调整精神科药物，但苯巴比妥在整个急性治疗期间不能使用，同时不允许患者同时接受电休克治疗(ECT)和重复经颅磁刺激(rTMS)。

本研究经广州医科大学附属脑科医院伦理委员会批准(伦理号:2020[057])，目前在中国临床试验中心注册，注册号:ChiCTR2000041232。该研究由广州医科大学附属脑科医院教育与信息部(HDEI)和学术管理委员会监督。HDEI的工作人员每年对试验进行两次审计，并向研究人员提供反馈。

本研究将在广州医科大学附属脑科医院进行。进行研究程序的机构将提供必要的医院结构、药物和人力资源。

招聘

我们的研究将在医院的在线公共网站和其他媒体平台上进行宣传。在筛查之前，所有潜在参与者将收到一份关于研究过程、潜在益处和风险的口头和书面说明。他们都将被告知，参加是自愿的，他们可以在任何时候以任何理由退出。所有受试者及其法定监护人在参与本研究前必须完全知情同意本项目，并签署书面知情同意书。

病人

本研究将纳入中度至重度抑郁症患者，患者将根据表中所列的纳入和排除标准进行选择1．在研究期间，如果患者出现医疗紧急情况或患者病情发生变化，研究者可决定患者是否退出研究。

随机和盲法

评分者和参与者以及他们的临床医生将对随机分配的治疗保持盲目。由指定的不参与受试者注册和评估量表的精神科医生通过SPSS随机数生成器程序生成随机分配序列，将两种药物按1:1的比例随机分配给受试者进行治疗。如果在随访结束时或在研究过程中因严重副作用等原因需要开盲，负责随机生成分配序列的精神科医生也会根据随机序列编号进行开盲。精神病医生将与每个参与部门的一名不参与研究其他方面的护士一起准备研究药物。由于这两种药物都将在盐水瓶中稀释，因此肉眼无法识别。失明将发生在临床医生和评估者，即参与者的层面上。唯一了解输注药物的专业人员是负责分配过程的研究人员，他不参与任何临床评估。

干预

所有符合纳入标准的患者将进入本研究，除口服抗抑郁药物外，还将接受两种随机药物输注中的一种治疗，接受0.25 mg/kg的艾氯胺酮(江苏恒瑞药业有限公司)。规格:2 ml:50 mg国药批文:H20193336)或0.02 mg/kg咪达唑仑(商品品牌:江苏华华药业股份有限公司，规格:2 ml: 10 mg，国家药品批文:H10980025)加入0.9%氯化钠注射液50 ml中，每隔一天抽吸一次，连续抽吸3次，每次40分钟。上午将在病房进行输液，每次输液期间都有精神病医生参与。无花果。1简要介绍了研究过程。

安全和监测

所有参与者在每次输注前禁食一夜(至少8小时)，直到输注后30分钟。在每次输液过程中，每隔10分钟记录一次血压和心率。输注完成后，参与者被要求在医生的监督下在医院的病床上休息至少30分钟，直到没有不适，同时再次检查血压和心率。患者还将被要求报告任何其他可能的不良事件，不仅在干预期间，而且在注射后30分钟、24小时和随访阶段(第12天、第19天和第33天)。如果患者符合以下退出标准，研究者将决定让患者退出研究。

退出标准:

患者有权在任何时间以任何理由退出研究。

此外，如果患者对以下陈述回答“是”，则排除在研究之外。

1. (我)

   躯体禁忌症，包括:a.生命体征不稳定:收缩压或舒张压较基线升高20%，或收缩压> 180 mmHg，舒张压> 100 mmHg，或心率> 110次/分，或心率< 40次/分，或呼吸> 30次/分，或呼吸< 10次/分;b.过度镇静，对口头命令没有反应;c.部分或完全气道阻塞;d.血氧饱和度(SpO2) < 95%，持续5分钟以上。

2. (2)

   无法忍受的不良反应。

3. (3)

   狂躁发作或严重的精神病症状。

4. (iv)

   临床状况恶化和风险评估表明不适合继续参与本试验(例如，反复出现严重的自残倾向)等。

鼓励早期退出治疗的患者继续安排定期门诊访问，以完成研究的安全性和有效性评估，就像他们仍在服用研究药物一样。如果患者停止药物治疗，他或她立即进入随访阶段。

疗效评估/端点

主要结果是根据临床医生评定的哥伦比亚自杀严重程度评分量表(C-SSRS)评估的自杀意念从第0天到第6天的变化[24]双盲阶段的构思和强度。临床医生评定的C-SSRS通过半结构化访谈量化自杀意念和行为。量表的前5项是指自杀意念，具有二元的是/否反应(是= 1，否= 0):希望死亡，非特定的主动自杀想法，有方法的自杀想法，有自杀意图，有计划的自杀意图。接下来的5项针对自杀意念的强度:意念的频率、持续时间、意念的可控性和震慑力、意念的产生原因，每项从0(否认自杀意念)到5(有计划的自杀意念，即严重自杀意念)到5(有计划的自杀意念，即严重自杀意念)，总分范围为0 - 25。C-SSRS评估将在基线(第0天，过去一周的回忆)进行，然后在每次输注后24小时(第2、4和6天，根据过去24小时的回忆修改)，然后在最后一次输注后1、2和4周(第12、19和33天，基于过去一周的回忆)再次进行。

主要次要结局包括临床医生评定的蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)评估的抑郁症状变化[25]从第0天到第6天，在与C-SSRS相同的时间点和相同的回忆周期给予。

MADRS将用于测量抑郁症状，因为它在成人中对氯胺酮相关的急性变化(例如，小时或更短)比HAMD更敏感。儿童抑郁评定量表修订版(CDRS-R)是儿童抑郁试验中广泛使用的儿科工具，由于该量表基于HAMD并评估与HAMD相似的内容，因此未被使用。CDRS-R中很大一部分项目与学习成绩和朋友社会化有关，这是住院青少年难以适应的指标。

其他次要疗效结果包括每个时间点的临床反应和缓解，直到4周随访结束(第33天)。抗自杀反应定义为C-SSRS意念评分较基线改善≥50%，缓解定义为C-SSRS意念评分= 0)。抗抑郁反应定义为MADRS总分与基线相比改善≥50%，缓解定义为MADRS总分≤12。

自我报告自杀意念从第0天到第6天的变化是另一个次要疗效结果。我们会利用SSI (SSI-5)的前五项[26，分别衡量对生存的希望、对死亡的希望、生存或死亡的原因、主动尝试自杀的欲望和被动自杀的想法。该量表将由患者在整个研究过程中自我评估。焦虑症状将根据汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17) 17项中的第10项和第11项进行评估[27］．

评估者对上述所有量表(除患者自我评估量表外)进行了评分者间的信度测试，发现组内相关系数为> 0.9。

安全评估

一般不良事件将使用治疗紧急事件系统评估(SATEE)进行记录[28］．其他安全性评估包括:(1)简要精神病学评定量表(BPRS-5，幻觉，夸大，怀疑，异常思想内容，概念混乱)中的五个项目;(2)青少年躁狂评定量表(YMRS)第一项(情绪高涨)[29];(3)临床医生使用的解离性症状量表[30.]，在基线时测量，然后在每次输注后30分钟和24小时(第1、2、3、4、5、6、12天)测量，然后在第12、19和33天测量。所有这些安全措施将在上次评估后的一段时间内进行评估。自杀行为将通过C-SSRS行为评估。

使用MATRICS共识认知测验(MCCB)评估认知功能[31]，在基线第6天和第12天给药。从MCCB中选取了处理速度、工作记忆、视觉学习和语言学习四个维度。加工速度通过精神分裂症认知简短评估(BACS)、划线测试(Trail Making A)和类别流畅性测试(Category fluent test)来测量。工作记忆采用韦氏记忆量表iii的空间跨度子测试进行评估。视觉学习和语言学习分别采用修订后的霍普金斯语言学习测试和修订后的简要视觉空间记忆测试进行评估。有视觉学习和语言学习两个测试版本A和B，题目不同但难度相同。为了降低受试者的潜在学习效果，我们在基线和第12天使用版本A，在第6天使用版本B。MCCB各维度得分标准化为T分，平均50分，标准差10分，得分越高，认知越好。

在随访阶段，将使用严重依赖量表(SDS)评估研究药物的可能依赖程度[32］．其中一条是:“你希望自己能停下来吗?””被排除在本研究之外，因为研究药物将在随访阶段停止使用。因此将只评估四个项目。每一项得分从0到3。将选择2/3的截止点来确定可能的氯胺酮依赖。此外，视觉模拟量表(VAS [33，范围为0-10)将被用来衡量对研究药物的渴望程度。SDS和VAS将在第12天、第19天和第33天进行评估，涵盖自上次评估以来的时间段。

血液样本采集

在基线、第6天和第12天采集外周血样本，加工成血浆，用于检测BDNF、炎症因子、犬尿氨酸代谢物、蛋白质组学、代谢组学等生物学指标。全血也将被收集在Tempus管中，用于直接分离RNA。

脑磁共振成像

将在基线、第6天和第12天进行磁共振成像(MRI)扫描。所有参与者将在3.0 Tesla MRI系统(Achieva x系列，Philips医疗系统，Best，荷兰)上扫描结构和功能MRI数据。将使用泡沫垫和耳机来减少头部运动和扫描仪噪音。使用矢状t1加权3D涡轮场回波(T1W 3D TFE)序列(视场256 × 256 mm)收集高分辨率t1加权图像²；重复时间8.2 ms;回波时间3.8 ms;视图矩阵256 × 256;切片厚度1毫米)。

在随访阶段，即使参与者只接受一次或两次注射，也需要完成上述疗效和安全性评估。

所有测量值和时间点如图所示。2．

数据管理

所有参与者人口统计和量表相关结果将记录在病例报告表格(CRF)中，然后存储在epidata(双重数据输入)中。为了保护患者隐私，与数据分析无关的个人信息，如姓名、联系电话和地址，将从数据输入过程中删除。编号将用于区分患者。此外，原始crf在整个研究过程中都储存在一个安全、方便的位置。原始crf和epidata数据只有项目负责人和主要研究员才能访问。

我们的研究没有数据监测委员会的监督，但研究对象组有一个专门的人来监督。

样本量计算

我们的研究将分为两个治疗队列，一个用于青少年，另一个用于成人，这两个队列将独立进行，具有单独的随机化数字。功率分析使用meta分析估计单剂量氯胺酮与对照组临床医生评分自杀意念评分变化的效应量= 0.85来确定样本量。该效应量要求每个治疗组的样本量为22名参与者，才能在双侧显著性水平0.05下达到80%的功率。假设第一次输注后的退出率为10%，每个治疗组至少需要25名参与者的样本量。也就是说，青少年队列中至少有50名参与者，成人队列中至少有50名参与者。

数据分析

疗效数据将基于分析集进行分析，该分析集包括所有完成C-SSRS基线和第2天评估的随机患者。安全性分析将基于安全分析集进行，该分析集包括所有接受至少一次研究药物输注的随机参与者。将对两个治疗队列(青少年和成人)进行独立统计分析。分析将使用IBM SPSS Statistics版本27进行。所有统计分析的显著性水平设置为0。05.

基准分析

基线特征分组比较采用双样本t检验、卡方检验或Mann-Whitney U检验。

疗效分析

将使用线性混合模型进行疗效分析，以时间(第0、2、3和6天)、药物(艾氯胺酮和咪达唑仑)和时间-药物相互作用为固定因素，总抗抑郁药物类别(选择性血清素再摄取抑制剂[SSRI]或非SSRI)，加上增强治疗，以及仪器各自的基线评分为协变量，评估从基线到第6天C-SSRS概念和强度评分、MADRS评分和SSI-5评分的变化。bonferroni校正的简单效应事后测试将用于检查与显著相互作用同步的药物差异。效应量(Cohen’s d)将使用两个治疗组在每个时间点的平均差来计算。在6天终点，基于意向治疗(ITT)计算线性混合模型。将提供获得临床反应和缓解的参与者比例的事后总结，并将使用两个样本比例测试比较各组在每个时间点的差异。

为探讨抗抑郁药物效果与抗自杀效果之间的关系，我们将采用相关分析探讨各组MADRS评分降低与C-SSRS Ideation或Intensity评分降低之间的相关性;中介分析将用于检验干预对总体抑郁症状的影响是否能介导干预对自杀意念的影响。中介分析将使用SPSS中的流程v3.5进行。该模型将使用研究药物作为自变量，C-SSRS构思或强度评分的降低作为因变量，MADRS评分的降低作为中介变量。

安全分析

将描述治疗产生的不良事件和自杀行为的频率分布，同时使用单变量检验比较每个时间点组间CADSS、BPRS-5和YMRS第1项评分。两组间SDS和VAS评分的差异将通过两个独立样本t检验进行分析。每个时间点符合研究药物依赖标准的参与者比例将使用双样本比例检验在组间进行比较。采用混合效应重复测量模型，检测各组间从基线到终点(第12天)MCCB四个维度的差异。

本文描述了一项随机双盲对照试验的研究方案，在有自杀意念的重度抑郁症患者中静脉注射三次艾氯胺酮，主要目的是探索艾氯胺酮治疗是否能减少该人群的自杀意念和抑郁症状。

重度抑郁症患者的自杀意念是一种严重而紧迫的情况，需要立即治疗。然而，MDD患者自杀风险的急性药物管理在临床实践中仍然相对缺乏研究。大量研究表明，抗抑郁药可以降低总体自杀风险，但它们见效很慢，而一些研究发现，在SSRI治疗后的第一个月内，自杀风险增加。在美国，紧随该问题的是FDA关于儿童、青少年和年轻人使用SSRIs的黑箱警告[39］．此外，伴有自杀意念的MDD患者是ECT的标志[40］．一项研究表明，与精神药理学治疗相比，ECT在单相障碍和双相抑郁症患者中具有更好的抗自杀效果[41］．然而，ECT的使用存在显著缺陷，公众接受度相对较低(10-32%)[42］．反复麻醉可能会带来严重的认知风险，对于那些在ECT后有记忆障碍的人来说，会非常痛苦[43］．氯胺酮似乎比电痉挛疗法表现出更有利的认知副作用，有证据表明，氯胺酮具有与电痉挛疗法相似且更快的抗抑郁疗效，尽管患者招募来源不同[44］．从我们的研究中得出的结论有望为伴有自杀性抑郁症的患者提供治疗方案的证据基础。

在研究人群方面，我们的研究不仅将招募成年人，还将招募青少年。以前与氯胺酮相关的试验主要集中在成年人身上，但缺乏来自青少年的证据。只有一项开放标签试验和一项随机对照试验报告了氯胺酮对青少年的抗抑郁疗效[45,46］．此外，两份评估自杀意念措施的青少年病例报告均发现氯胺酮具有快速抗自杀作用[47,48］．这些发现缺乏进一步的随机双盲对照研究。此外，一项研究报告显示，父母对有自杀意念的青少年情绪障碍患者使用氯胺酮的态度接受度很高[49］．这意味着在有自杀意念的青少年中复制我们的研究是可行的。

在干预方式方面，我们选择了三剂量静脉注射艾氯胺酮。尽管来自慢性疼痛管理的数据表明，口服氯胺酮通常可以安全使用较长时间[50]，关于口服氯胺酮抗抑郁研究的报道有限，只有少数小型研究报告了口服氯胺酮的抗抑郁特性[51,52,53,54］．生物利用度是主要考虑因素。口服氯胺酮的生物利用度是可变的，与静脉注射氯胺酮相比较低，并且口服氯胺酮的吸收率在患者之间和患者内部似乎差异很大[55,56］．一些口服氯胺酮研究表明，服用几小时内就有抗抑郁作用，但大多数研究表明，只有在治疗几周后才有这种效果[54］．此外，一项系统综述和荟萃分析显示，与鼻内使用艾氯胺酮相比，静脉注射氯胺酮显示出更显著的总体缓解率和缓解率，以及更低的不良事件导致的停药率[57］．先前的研究确实表明，与单剂量氯胺酮输注相比，重复给药后的反应持续时间更长[7,8,9］．有自杀意念的MDD患者需要快速缓解自杀意念，从以上来看，反复静脉给药似乎是首选的给药方法。

0.5 mg/kg氯胺酮的剂量是抑郁症试验中最常用的剂量，艾氯胺酮作为麻醉剂被认为比外消旋氯胺酮有效2倍[58,59,60］．因此，我们选择0.25 mg/kg艾氯胺酮进行干预。研究表明，氯胺酮对抑郁症症状的影响与TRD之间可能存在剂量-反应关系。先前的研究发现，在成人重度抑郁症患者中，使用0.5 mg/kg氯胺酮比低剂量氯胺酮更有效，并且将剂量从0.5 mg/kg增加到0.75 mg/kg可能对一些患者有效[61,62］．高剂量氯胺酮可导致更明显的急性副作用[60］．此外，氯胺酮是一种成瘾药物，目前尚不清楚将其用于治疗抑郁症是否会导致滥用率上升。膀胱毒性是慢性氯胺酮暴露可能导致的另一个潜在令人担忧的副作用[63］．在未来的方向上，不仅需要更灵活剂量的进一步对照试验，还需要对氯胺酮的作用机制进行深入探索。

这项随机对照试验的结果预计将对有自杀意念的重度抑郁症患者的治疗产生潜在的重要影响。我们的数据可能支持使用重复的艾氯胺酮输注，这可以满足快速缓解自杀意念和抑郁症状的迫切需求。我们将于2021年1月1日开始正式招聘，招聘将持续到2023年12月31日。

不适用。

MDD:

重度抑郁症

个随机对照试验:

随机、双盲、安慰剂对照试验

门冬氨酸:

n -甲基-

食品药品监督管理局:

食品和药物管理局

TRD:

难治性抑郁症

等:

电休克疗法

CRF:

病例报告表

HDEI:

医院教育和信息部

rTMS:

重复经颅磁刺激

动脉血氧饱和度:

血氧饱和度

•巴:

精神分裂症患者认知功能的简要评估

核磁共振成像:

磁共振成像

SSRI:

选择性血清素再摄取抑制剂

ITT公司:

意向处理

SCID-5:

DSM-V的结构化临床访谈

C-SSRS:

哥伦比亚自杀严重程度量表

MADRS:

蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表

HAMD-17:

17项汉密尔顿抑郁量表

SSI-5:

贝克自杀量表的前五项

哈马:

汉密尔顿焦虑量表

无赖:

临床医生执行解离性症状量表

YMRS:

青少年躁狂量表

BPRS:

简要精神病学评定量表阳性症状

SDS:

严重依赖量表

血管:

视觉模拟量表

MCCB:

改善精神分裂症认知能力的测量和治疗研究

GAF:

全局评估函数

phq - 9:

患者健康问卷-9

BPIC-SS:

膀胱疼痛/间质性膀胱炎-症状评分

锦:

处理紧急事件的系统评估

NSSI:

非自杀自伤

作者要感谢本研究的参与者和研究助理的辛勤工作和重大贡献。

项目由广州市精神疾病临床转化实验室(No . 201805010009)、广东省基础与应用基础研究基金(No . 2019A1515011366)、广东省科技计划项目(No . 2019B030316001)资助。资助者对研究方案进行了同行评审。所有的资助者都没有参与研究的设计，也没有参与数据的收集、分析和解释以及手稿的撰写。

作者及隶属关系

1. 广东省金属疾病转化医学工程技术研究中心，广州，中国

   刘海燕，兰晓峰，王成玉，李伟成，叶艳香，胡志波，宁玉平，周艳玲

2. 广州医科大学附属脑科医院(广州惠爱医院)，中国广州

   刘海燕，兰晓峰，王成宇，张帆，付玲，李伟成，叶艳祥，胡志波，曹子远，宁玉平，周艳玲

3. 南方医科大学第一临床医学院，中国广州

   张帆，傅玲，李伟成，宁玉平

贡献

HYL参与了设计方案的讨论，并参与了稿件的撰写;YLZ和YPN设计了这项研究，并提供了资金支持。CYW, XFL,WCL对病例报告表格进行了改进，并对手稿版本进行了严格审查。FZ, YXY和ZBH对手稿的版本进行了批判性的审查。ZYC负责设计该研究的招聘广告，并严格审查了手稿的版本。所有作者都同意了最终的手稿。

相应的作者

对应到是的宁或陵周．

伦理批准并同意参与

本研究经广州医科大学附属脑科医院伦理委员会批准(伦理编号:2020[057])。所有受试者及其法定监护人在参与本研究前必须完全知情同意本项目，并签署书面知情同意书。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

所有作者声明没有实际或潜在的利益冲突。

出版商的注意

施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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