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血浆补体C3和C3a在独立于儿童创伤的重度抑郁症中升高

manbetx安卓app体积22、物品编号:741（2022）引用本文

摘要

背景

补体系统失调与重度抑郁症(MDD)的病理生理有关。儿童期创伤与成人抑郁症发病率的增加有关，这是通过一种假定的免疫激活机制实现的。本研究旨在测量和比较MDD患者和健康对照者外周血补体C3、C3a、C1q和c反应蛋白(CRP)水平，并探讨这些分子水平与参与者童年创伤史的关系。

方法

参与者是49名无药物治疗的重度抑郁症患者和45名健康对照者。所有受试者均完成《儿童创伤问卷》，随后采血，采用酶联免疫吸附法测定血浆补体C3、C3a、C1q和CRP。

结果

无药MDD组外周血浆C3、C3a浓度显著高于健康对照组;而抑郁症患者的血浆C1q和CRP浓度与健康对照组相当。所有这些炎症因素与重度抑郁症患者的童年创伤经历无关。

结论

我们的数据表明补体C3和C3a可能与MDD的病理生理有关，尽管童年创伤经历与补体C3、C3a、C1q和CRP的循环水平无关。

同行评审报告

背景

重度抑郁症(MDD)是一种常见的精神疾病，几乎五分之一的人在一生中的某个时候经历过一次抑郁发作[1］．这种疾病严重限制了患者的社会心理功能，降低了他们的生活质量[2］．然而，其病理生理机制仍然知之甚少。近年来，越来越多的证据支持炎症因子参与抑郁症的病理生理。例如，在抑郁症患者中反复观察到c反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α水平升高[3.，4］．此外，最近的一项荟萃分析表明，抗炎剂无论是作为抑郁症患者的附加治疗还是单一治疗，都显示出显著的抗抑郁效果[5］．

补体成分是重要的免疫调节因子，参与主要发生在外周系统的天然炎症免疫防御过程[6］．近年来的研究一致表明，补体系统在中枢神经系统的发育和可塑性中也起着重要作用[7，8］．在视网膜原化系统的发育过程中，过量的突触通过补体介导的突触消除被移除[8］．此外，补体激活的异常可能是某些神经精神疾病的关键病理生理机制之一[9，10，11］．已经证明，不适当激活的成分系统介导了阿尔茨海默病小鼠模型中的突触丧失[9］．此外，补体蛋白参与额颞叶痴呆小鼠模型中小胶质细胞介导的突触修剪[11］．功能性连通性的突触丧失和缺陷与MDD有关[12］．然而，补体系统分子在抑郁症病理生理中的作用尚不完全清楚。

补体系统由30多种蛋白质组成，这些蛋白质通过经典、替代和甘露糖结合选择三种主要途径以级联方式激活。所有的途径都汇聚在补体成分C3的切割上。C3被裂解为C3a和C3b两种活性产物，进一步激活下游级联成分，参与免疫调节过程[13］．尽管在抑郁症患者中发现C3水平升高[14，15，16，17]，也报道了不一致的结果[18，19，20.，21，22］．C3a是C3的主要活性产物，最近发现与血脑屏障完整性受损有关[23]，这被认为是重度抑郁症的潜在病理生理机制[24］．此外。C3a受体信号在抑郁症动物模型中介导慢性应激诱导的抑郁样行为[j]25］．尽管越来越多的证据表明C3a可能在MDD的发病机制中发挥重要作用，但据我们所知，尚未对MDD患者的C3a水平进行调查。此外，补体C1q是经典补体级联反应的起始蛋白。先前的研究表明，C1q在CNS突触消除和神经保护中起关键作用[8］．缺乏C1q或下游C3的小鼠在突触消除方面表现出持续的缺陷[8］．然而，C1q与MDD之间的关系很少被研究。

众所周知，童年创伤对心理健康有长期的不利影响[26，27]并与重度抑郁症的风险增加密切相关[28］．免疫炎症激活已被认为是一种潜在的生物学机制，介导儿童创伤对心理健康的破坏性影响[29］．最近的荟萃分析和系统综述提供了强有力的证据，表明外周炎症因子，如促炎细胞因子和急性期蛋白，与不良童年经历显著相关[30.，31］．然而，据我们所知，童年创伤与补体系统分子的表达和功能之间的关系及其对MDD临床特征的可能影响至今尚未探讨。

本研究的目的是探讨重度抑郁症患者血浆中C3、C3a、C1q和CRP的浓度是否与健康对照者不同。此外，我们对补体成分和CRP与儿童创伤经历以及其他人口统计学和临床变量的可能相关性进行了探索性分析。

方法

参与者

本研究共纳入汕头大学心理健康中心收治的54例重度抑郁症患者。诊断是根据10th国际疾病分类(ICD-10)。患者在本研究开始前至少两周没有服用任何药物。排除以下患者:(1)< 16岁或65岁以下;(2)患有其他中枢神经系统疾病、自身免疫性疾病、内分泌疾病、传染病或其他严重身体疾病;(3)酒精或药物依赖;(4)除焦虑症外的其他精神障碍共病。研究招募了45名健康成人作为健康对照(HC)。他们大多是医院的员工和大学生。同样的排除标准适用于HC和患者。本研究方案经汕头大学精神卫生中心人类伦理委员会批准(批准号:201906)。所有受试者都签署了知情的书面同意书。

临床评估

收集所有患者和HC的人口学信息和临床特征。使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)-24对抑郁和焦虑的严重程度进行评估[32]和汉密尔顿焦虑评定量表(HAMA) [33),分别。使用包含28个项目的儿童创伤问卷(CTQ)对儿童创伤的存在进行回顾性评估[34]，包括五个子量表:情感虐待、身体虐待、性虐待、情感忽视和身体忽视。每个子量表由5个项目组成，每个项目以5分制对创伤性事件发生的频率进行评分(从“1 =从不发生”到“5 =经常发生”)。其余三项设置为CTQ的加权分数。每个分量表的总分在5 - 25分之间。CTQ总分在25 ~ 125分之间，与儿童创伤的严重程度有关。我们使用了中文版本的CTQ [35]，在以往的研究中得到了广泛应用，显示出良好的信度和效度[36，37］．

血液测试

用含有乙二胺四乙酸作为抗凝剂的导管抽取静脉血4 ml。然后血样在4℃下1500rpm离心10min。然后将所有血浆样品保存在-80℃以待测试。补体C3和C1q采用人补体C3酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(Cat No.;ab108823;Abcam, Cambridge, UK)和人补体C1q酶联免疫吸附测定试剂盒(Cat No.;ab170246;Abcam，剑桥，英国)。采用人C3a酶联免疫吸附测定试剂盒(Cat No.;BMS2089; Thermo Fisher Scientific, MA, USA), and CRP was measured with Human C-Reactive Protein/CRP Immunoassay Quantikine® ELISA (Cat No. DCRP00; R&D Systems, Inc. Minneapolis, USA). Each plasma sample was measured in duplicate following the manufacturer’s protocols.

统计分析

符合正态分布的连续变量的数据用均值±标准差报告，不符合正态分布的数据用中位数(四分位间距)报告。分类变量用百分比表示。对于组间比较，分类资料采用卡方(χ2)测试。非参数数据采用Mann-Whitney U检验分析。当比较MDD组和HC组之间的补体水平时，使用一般线性模型分析来控制年龄和体重指数(BMI)。spearman关联分析用于检验外周补体成分水平与人口统计学变量的相关性。采用多元线性回归分析互补成分和CRP与儿童创伤经历和临床变量的相关性，并控制人口学变量和诊断。结果被认为具有统计学意义P< 0.05。采用SPSS 21.0进行统计学分析。

结果

参与者的特征

5例血浆CRP浓度大于10,000 ng/ml的病例被排除，因为CRP超过10,000 ng/ml表明感染的迹象。所有排除病例均为MDD组，HC组无排除病例。因此，共有49例重度抑郁症患者和45例HC患者被纳入分析。重度抑郁症和HC组的人口统计学和临床数据见表1。两组在性别分布和婚姻状况上无统计学差异。患者年龄略小，BMI低于对照组，差异有统计学意义。在临床特征方面，患者报告MDD的平均发病年龄为21.0(10.0)岁，病程持续时间为1.5(2.1)年。HAMD和HAMA的平均评分分别为30.2±6.0分和22.4±7.9分。

表1样本特征
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如表所示2MDD组的CTQ总分明显高于HC组。情绪虐待、情绪忽视、身体虐待和身体忽视四个分量表的得分在重度抑郁症组也高于HC组。但两组之间在性侵犯方面没有显著差异。

表2 CTQ和子CTQ量表得分
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血浆C3、C3a、C1q、CRP水平

抑郁症患者的C3和C3a水平明显高于HC，而C1q水平在患者和对照组之间具有可比性。抑郁症患者CRP水平低于HC患者(表2)3.）.在控制年龄和BMI后，两组C3差异仍有统计学意义(F = 8.021;P= 0.006)和C3a水平(F = 14.449，P< 0.001)，但与CRP水平无关(F = 2.087;P= 0.152)和C1q (F = 0.322，P= 0.572)。

表3血浆补体及CRP水平
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外周补体成分和CRP与CTQ、人口学和临床变量的相关性

Spearman相关分析显示，MDD患者C3、C3a和CRP水平升高与BMI升高有显著相关性，而HC组仅CRP与BMI相关(表5)4）.此外，HC组C3水平与年龄呈正相关(表2)4）.C3、C3a和CRP水平与BMI显著相关，而C1q水平与BMI无显著相关，在所有控制诊断的参与者中，所有这些炎症因子与年龄无关(表1)4）.与我们的预测相反，在控制年龄和BMI后，MDD组C3、C3a、C1q和CRP的浓度与CTQ总分或任何CTQ分量表得分均无相关性(表1)5）.HC组C1q水平与情绪虐待相关，C3水平与情绪虐待、情绪忽视、身体忽视和控制年龄和BMI后的CTQ总分相关(表1)5）.在控制诊断、BMI和年龄的所有参与者中，互补成分和CRP与儿童创伤经历之间没有相关性5）.

表4 MDD组、HC组和所有参与者血浆补体和CRP与年龄和BMI的关系
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表5 MDD组、HC组和所有参与者血浆补体和CRP与儿童创伤经历的关系
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Spearman相关分析显示，其他临床变量，包括MDD发病年龄、病程、HAMD-24评分和HAMA评分与MDD组C3、C3a、C1q和CRP水平无相关性(表S1)，而在控制BMI和年龄水平后发现C3水平与HAMA评分相关(表S)1）.此外，分析血浆C3、C3a、C1q和CRP水平之间的相关性。血浆C3和C3a水平升高与MDD组CRP水平升高相关，而HC组无相关。然而，HC组外周C3水平与C1q水平呈正相关(表2)6）.

表6 MDD组与HC组血浆C3、C3a、C1q、CRP水平的相关性
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讨论

本研究发现，无药MDD患者外周血C3及其活性产物C3a水平明显高于HC患者;而抑郁症患者的血浆C1q和CRP浓度与HC患者相当。童年创伤经历与MDD患者C3、C3a、C1q和CRP水平无相关性，而C1q与儿童期情绪虐待相关，C3与儿童期CTQ总分、情绪虐待、情绪忽视和身体虐待经历相关。发现C3水平与MDD患者的HAMA评分相关，而其他临床变量与补充成分和CRP无关。此外，C3和C3a水平在MDD组与BMI相关，但在HC组没有。在MDD和HC组中，CRP都与BMI相关。

我们的数据显示，与HC相比，无药物MDD患者的外周C3及其活性产物C3a水平升高。C3是激活补体级联的关键成分，被裂解为C3a和C3b两个活性分子来发挥作用。虽然在以往的研究中经常研究MDD的外周C3，但据我们所知，以前的研究没有同时研究C3和C3a。我们的研究结果为MDD患者补体系统激活的存在提供了进一步的证据，并表明C3的增加可能通过C3a参与MDD的病理生理。支持这一观点的是，在动物研究中，C3和C3a已被证明能显著增加中枢神经系统外周细胞的浸润量，并增加神经炎症[25，38］．值得注意的是，MDD患者外周血C3升高仅在一些研究中有报道[14，15，16，17]，但在其他地方没有[18，19，20.，21，22］．这种不一致可能与重度抑郁症本身的异质性以及这些研究中没有得到很好控制的潜在混杂变量有关。综上所述，这些结果表明外周C3和C3a水平升高可能是MDD的重要病理生理变化，C3和C3a有可能作为MDD的生物标志物。

我们的结果表明，抑郁症患者的血浆C1q浓度与健康对照相当。最近有两项研究报道抑郁症患者外周血补体C1q水平高于健康对照组，但效应量较小[39，40］．虽然本研究与以往研究不一致的原因尚不清楚，但我们的研究与以往研究在人口学和临床变量上的差异不应被忽视，包括患者的年龄和抑郁症状的严重程度，这些都与补体成分的水平有关[20.，41］．众所周知，C1q是补体激活经典途径的初始组分，因此我们的结果表明，MDD的经典途径可能不参与补体的激活。相反，有人认为替代途径可能在MDD中失调，因为该途径的成分，如补体因子H，在MDD的外周血中被发现改变[17，20.，42］．经典途径或替代途径或两者是否与重度抑郁症的病理生理有关，有待进一步研究。

我们的数据显示外周CRP与MDD患者和HC患者的BMI相关。先前的几项研究表明，BMI可能是介导某些炎症因子(如CRP和IL-6)与重度抑郁症关联的重要混杂因素[29，43，44，45］．与这些研究一致，我们发现在本研究中，在控制BMI和年龄后，MDD和HC之间的血浆CRP水平差异消失。这些结果表明，BMI可能比MDD在解释外周血CRP水平方面发挥更重要的作用。因此，未来研究炎症因子与抑郁之间的关系应考虑BMI的潜在中介作用。

有趣的是，我们的研究结果显示，C3和C3a的外周水平都与BMI有很强的相关性，只有在MDD组，而在HC组没有。即使在控制了BMI和年龄的潜在混杂效应后，MDD组的C3和C3a仍高于HC组。这些结果表明，与CRP不同，补体C3和C3a与MDD的关联不是由BMI介导的。众所周知，身体质量指数是身体脂肪量的指数。脂肪组织是公认的重要内分泌器官，脂肪细胞尤其是白色脂肪细胞是补体C3等循环炎性因子的主要来源之一[46］．我们推测脂肪细胞功能障碍可能导致MDD中外周C3和C3a的增加。支持这一观点的是，腹腔内和心包脂肪组织数量的变化[47，48，49]和脂肪细胞衍生因子，如脂联素和瘦素[50，51在重度抑郁症患者中观察到。需要进一步的研究来重复这一结果，并探索脂肪细胞功能障碍与补体在MDD中的潜在关联。

先前的研究表明，童年创伤与成年后外周炎症因子水平有关[30.，31］．然而，儿童创伤和成人补体成分之间的关系很少被报道。最近只有一项研究报道外周C1q水平与创伤性生活事件无关[40］．然而，在该研究中，作者没有明确定义重度抑郁症患者在哪个生命阶段经历创伤性生活事件。因此，据我们所知，我们的研究是第一个调查儿童创伤和补体成分之间关系的研究。我们的数据显示，童年创伤经历与成年后MDD患者外周血补体C3、C3a、C1q和CRP水平无关。尽管结果是否定的，但儿童创伤和成人补体成分之间的关系并不是确定的，因为我们发现C3和C1q与健康对照的儿童创伤经历有关。对这种差异的一种合理解释是，MDD患者通常在神经系统、免疫系统、内分泌系统等多个系统中表现出明显的病理生理变化，并表现出体内平衡失调状态(体重变化、睡眠障碍等)。所有这些病理生理和稳态异常都可能影响C3和C1q的外周水平，因此可能掩盖了HC人群中C3和C1q与CTQ总分和亚量表评分的潜在相关性。支持这一观点，我们发现MDD组外周C3水平与BMI有显著相关性。此外，抑郁症的症状也可能调节补体因子的血浆水平，因为在一些先前的研究中发现抑郁症状与补体水平之间存在相关性[40］．在本研究中，我们还发现血浆C3水平与HAMA评分有显著关联。此外，一项动物研究发现，早期生活的压力会导致成年后C3的改变[52］．儿童期和青春期是中枢神经系统和免疫系统发育的关键阶段，它们可能会受到压力的影响，这取决于它的时间、严重程度和类型。儿童创伤对成人补体激活的长期影响仍需进一步研究。

在MDD组中，我们没有发现外周C3、C3a、C1q和CRP水平与抑郁症状的严重程度和其他临床变量(如发病年龄和疾病持续时间)的关联。然而，在控制年龄和BMI后，我们确实发现C3水平与HAMA评分相关。这些结果与之前的一些研究一致，即补体和CRP与抑郁症状的严重程度无关[53，54]，但与其他的不一致[40］．我们的研究结果还显示，C3和C3a水平与MDD组CRP水平呈正相关，而HC组没有，这表明血浆C3浓度高的患者往往出现严重的炎症状态和焦虑症状。然而，由于样本量有限，我们的结果只能被视为初步的。进一步的大样本调查将有助于澄清这一问题。

我们研究的一个主要优势是，这里所有的抑郁症受试者都至少两周没有用药，这在很大程度上降低了药物治疗对补品评估的影响[55，56］．本研究的局限性包括:(1)样本量相对较小，无法对一些影响因素进行进一步分析;(2)童年创伤经历是回顾性自评的，可能会受到回忆错误的影响;(3)其他补体成分如C3b和C4，以及补体因子H等参与替代途径的成分未被测量;(4)这是一个横断面研究，无法在一个动态过程中提供全面的信息;(5)对照组为医院职工和大学生，这可能会增加系统误差，限制结果的可推广性。

结论

综上所述，我们的研究显示补体C3和C3a在MDD中水平显著升高，提示补体C3和C3a可能在MDD的病理生理中发挥重要作用。然而，在成年MDD患者中，这种作用可能受到许多其他生物和环境因素的调节，在这些患者中，外周补体成分(包括C3、C3a和C1q)与童年应激经历之间的显著关联可能不存在。

数据和材料的可用性

本研究中产生或分析的所有数据都包含在这篇发表的文章中。

缩写

MDD:

重度抑郁症

c反应蛋白:

c反应蛋白

il - 6:

Interleukine-6

HC:

健康的控制

HAMD:

汉密尔顿抑郁量表

哈马:

汉密尔顿焦虑量表

概念不同:

童年创伤问卷

ELISA:

酶联免疫吸附试验

体重指数:

身体质量指数

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致谢

我们要感谢所有参与者对这项工作的贡献。

资金

本研究得到广东省医学科学技术基金资助(批准号:No. 9502)。A2020450)。主办者没有参与从研究设计到论文提交发表的任何阶段。

作者信息

作者及单位

  1. 汕头大学精神卫生中心，汕头泰山北路精神卫生中心，广东汕头515065

    罗仙梅，方泽曼，林凌云，徐海云，黄庆军，张汉娣

  2. 成都市第四人民医院，中国成都市

    Xianmei罗

  3. 温州医科大学精神学院附属康宁医院，中国温州

    Haiyun徐

作者
  1. Xianmei罗
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  2. 泽曼方
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  3. 凌云山林
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  4. Haiyun徐
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  5. Qingjun黄
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  6. Handi张
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贡献

XL, LL, HX, QH和HZ对研究的概念和设计做出了贡献。XL和ZF参与招募患者和健康对照，并进行生物学实验。XL和HZ进行数据分析并撰写论文初稿。所有作者都参与了数据解释、稿件修改、阅读和审定提交的版本。作者阅读并批准了最后的手稿。

相应的作者

对应到Handi张。

道德声明

伦理批准并同意参与

本研究方案经汕头大学精神卫生中心人类伦理委员会批准(批准号:201906)。所有方法均按照研究方案和伦理准则和法规进行。所有受试者均已签署书面知情同意书。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有竞争利益。

额外的信息

出版商的注意

b施普林格《自然》杂志对已出版的地图和机构的管辖权要求保持中立。

补充信息

附加文件1:

表S1。MDD组血浆补体和CRP与临床变量的关系

权利和权限

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罗晓明，方志明，林磊。et al。血浆补体C3和C3a在独立于儿童创伤的重度抑郁症中升高。manbetx安卓app22， 741(2022)。https://doi.org/10.1186/s12888-022-04410-3

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关键字

  • C3
  • C3a
  • C1q
  • c反应蛋白
  • 重度抑郁症
  • 童年创伤

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