类风湿关节炎患者认知障碍的患病率:一项横断面研究

客观的

探讨类风湿性关节炎(RA)慢性炎症对认知功能的影响。

方法与分析

2018年5月至2020年3月期间，从英国(UK)的三个医疗信托机构招募了661名符合美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR) RA标准的≥55岁的男性和女性。研究参与者参加访谈，获取社会人口信息，随后进行认知评估。从医院病历中获得RA的特异性临床特征。使用蒙特利尔认知评估(MoCA)对参与者进行认知评估，如果得分≤27/30分，则将他们归类为认知障碍。进行线性回归分析，以确定哪些人口统计学和临床变量是认知障碍的潜在预测因素。

结果

参与者的平均年龄为67.6岁，67%(444/661)为女性。72% (458/634);95% CI 0.69 ~ 0.76)的受试者被归类为认知障碍(MoCA≤27)。年龄越大，认知障碍越严重(p= .006)，为男性(p= .041)和较高的疾病活跃性评分(DAS28)(中度(DAS28 > 3.1) (p= 0.008)和高(DAS28 > 5.1) (p= 0.008))，与缓解组(DAS28≤2.6)相比。MoCA评分与教育程度、病程、RF状态、抗环瓜氨酸肽(抗ccp)状态、RA用药类型或糖皮质激素或非甾体抗炎药使用之间无相关性(p> 0.05)。

结论

这项研究表明，认知障碍在患有风湿性关节炎的老年人中非常普遍。这种损伤似乎与较高的RA疾病活动有关，并支持慢性系统性炎症可能加速认知能力下降的概念。这强调了控制炎症反应的重要性。

类风湿关节炎(RA)是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，影响全球约0.5-1%的人口，但在女性中更为常见[1，2］．风湿性关节炎的主要特征是关节滑膜持续发炎[3.］．如不及早有效治疗，风湿性关节炎可导致进行性关节损伤，从而降低功能能力和生活质量[4，5，6］．疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)用于减少疾病活动和关节破坏。存在不同类型的DMARDs，包括常规合成(cs) DMARDs、生物(b) DMARDs和靶向合成(ts) DMARDs [7，8］．风湿性关节炎还与慢性全身炎症引起的损害有关。这包括加速心血管疾病和中风[9，10，11］．因此，类风湿性关节炎似乎是一种理想的疾病，可以从生物学上研究，以了解炎症在许多疾病领域的加速作用，包括与痴呆症相关的认知能力下降[12］．

近年来，人们对系统性炎症在阿尔茨海默病(AD)发病机制中的潜在作用越来越感兴趣[13，14］．这在类风湿性关节炎中尤其重要，因为这些患者的全身性炎症水平高于一般人群，因此，如果AD是由炎症过程驱动的，那么这些患者的认知障碍和痴呆风险可能会增加，正如最近的流行病学研究所表明的那样[15，16，17，18］．有几项小型研究强调了类风湿性关节炎患者认知障碍的负担[19，20.，21，22］．一项系统综述试图探讨RA患者认知障碍的患病率，发现与健康对照组相比，RA患者在认知评估中表现明显不佳，并确定年龄、教育程度、疾病活动和抑郁是与认知障碍相关的因素，尽管这在个体研究中不一致，且基于13至157名参与者的小样本量[23］．

由于RA患者完整的认知功能对于成功地进行日常活动和坚持治疗计划也至关重要，因此了解可能影响这种情况下认知的生物学和临床因素对于改善临床结果和生活质量很重要[24］．本研究的目的是调查英国老年RA患者中认知障碍的患病率，并确定可能与认知障碍相关的特定因素。

取样和设置

参与者是代表类风湿关节炎药物和记忆研究(RESIST)招募的，这是一项多中心纵向观察性研究，旨在比较同时患有风湿性关节炎和轻度认知障碍(MCI)的成年人在服用常规合成疾病修饰抗风湿病药物(csDMARDs)和同时患有风湿性关节炎和轻度认知障碍(MCI)的成年人在服用肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)时的认知能力下降。主要目的是确定与csDMARDs相比，TNFi治疗是否能降低RA和MCI患者的认知能力下降率。纵向研究的结果将有助于进一步描述炎症在AD发病机制中的作用，并有助于确定TNFi在预防认知能力下降方面的潜力。这里提供的所有数据都是在研究纵向阶段入组前的基线筛查访谈中收集的。我们在撰写报告时使用了加强流行病学观察性研究报告(STROBE)横断面检查表[25］．

参与者于2018年5月至2020年3月期间在位于皇家维多利亚医院、贝尔法斯特城市医院和马斯格雷夫公园医院的贝尔法斯特卫生和社会保健信托基金(BHSCT)的风湿病门诊诊所定期检查期间被招募;位于安特里姆地区医院的北方卫生和社会护理信托基金;南安普顿大学医院NHS信托基金会(UHS)位于南安普顿总医院。

所有54岁以上符合美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR)风湿性关节炎标准的个人[26](不论疾病持续时间)被风湿病咨询师和风湿病专科护士确定并纳入研究。

研究过程

参与者在提供书面知情同意后，与训练有素的研究人员进行面对面访谈。访谈收集了包括年龄、性别和教育程度在内的社会人口学信息。疾病相关特征，包括治疗开始时的RA疾病活动评分(DAS28)，从可用的医疗记录中获得。参与者指出他们的风湿性关节炎诊断的日期(或大约日期)，用于计算疾病持续时间(以年为单位)。如果有临床记录，这已得到证实。

DAS28根据关节压痛和肿胀的数量、整体健康评估的视觉模拟量表和急性期反应物(红细胞沉降率(ESR)或c反应蛋白(CRP)滴度水平[27］．本研究采用DAS28-ESR。疾病活动度根据以下评分进行分类:缓解(< 2.6)、低活动度(2.6 - 3.2)、中度活动度(3.2-5.1)或高活动度(> 5.1)[28］．

抗环瓜氨酸肽(抗ccp)和类风湿因子(RF)是与RA相关的自身抗体，也被研究作为血清阳性的衡量标准。

参与者被分为csDMARD、TNFi或两者的组合。参与者还提供了他们目前正在服用的任何其他药物的清单。根据这些信息，计算出两个额外的变量:糖皮质激素的使用(特别是使用强的松龙;参与者被分为服用或不服用)和非甾体抗炎药(NSAID)使用(参与者被分为服用或不服用以下任何一种;阿司匹林，双氯芬酸，布洛芬或萘普生)。

使用蒙特利尔认知评估(MoCA)(7.1版)对参与者进行认知评估。MoCA是作为MCI检测的筛查工具开发的，并已在临床和研究环境中得到广泛验证[29，30.，31，32，33］．这是一个10分钟、30分的笔和纸测试，评估多个认知领域，包括视觉空间技能、执行功能、语言、记忆(延迟回忆)、注意力、注意力、抽象和方向。考虑到受教育程度的差异，如果受试者接受全日制教育的时间≤12年，则额外获得1分。认知障碍定义为≤27/30分的分值。在此之前，它已被证明对MCI的检测具有良好的敏感性[34，35］．

统计数据

使用连续变量的均值和标准差(SD)和分类变量的相对频率和百分比来总结参与者特征。确定了认知障碍参与者的比例，并建立了一个线性回归模型来确定与MoCA评分相关的变量。该模型包括先前与RA认知障碍相关的变量，包括年龄、性别、教育程度(≤12岁或> 12岁)、疾病持续时间、疾病活动性(缓解、低、中、高)、RF状态(阳性或阴性)、抗ccp状态(阳性或阴性)、RA药物类型以及糖皮质激素和非甾体抗炎药的使用。

使用线性回归来避免将MoCA评分连续变量一分为二为认知受损/非受损类别所带来的信息和动力损失。然而，为了一致性，我们也使用相同的预测因子进行了逻辑回归，以检查它们是否与参与者被归类为受损的可能性相关(MoCA≤27/30)。

在筛查阶段未收集到的其他混杂变量可能也会对认知功能产生影响(例如疼痛、抑郁、身体损伤)。这些变量的数据是在研究的纵向阶段后期收集的，因此不能包括在基线分析中。所有分析均使用SPSS 27.0版本进行。

患者和公众参与

公众人士参与设计和拟备“抵抗”研究建议，特别是在措辞和后勤方面。在设计研究文件(包括参与者信息表、同意书和方案)时，我们也收到了建议。来自阿尔茨海默氏症协会的研究网络志愿者被邀请进入项目咨询委员会，并就项目的各个方面提供建议。

2018年5月22日至2020年3月10日期间，共有720名参与者接受了采访。N= 59名参加者因不符合纳入标准而被排除在外(n= 54名参与者没有服用csDMARD或TNFi，n= 3名参与者未被诊断为风湿性关节炎，n= 1名受试者年龄在55岁以下n= 1例患者MoCA不完全)。因此，这项分析包括661名参与者。参与者的社会人口学特征和临床特征见表1．参与者的平均年龄为67.6岁(SD 8.1岁)，67%为女性，37%受过12年教育。RA的临床特征是从医疗记录中获得的，因此并不总是可用的。有关于疾病持续时间的数据n= 556人，DAS28评分n= 337名参与者，RF状态可用n= 437，反ccp状态可用n= 423。592名参与者在筛查时提供了他们正在服用的任何药物的信息。

教育调整MoCA分数可用于n= 634名参与者。经教育调整后的平均MoCA评分为25.4 (SD 3.1)。根据≤27/30的截点划分为认知障碍的参与者比例为72.2% (458/634;95% CI 0.69 ~ 0.76)。那些认知受损的人，平均年龄更大(68.8岁对64.7岁)，ESR测量值更高(23.7毫米/小时)。相比17.1毫米/小时)，DAS28得分更高(3.6对3.1)，更有可能接受过12年或更短的全日制教育(66.8%对46.2%)。在那些被归类为认知障碍的患者和那些没有被归类为认知障碍的患者之间，疾病持续时间没有显著差异。

MoCA临界值< 26/30也被广泛用于MCI的检测，具有良好的敏感性和特异性[32，33，34，35，36］．作为比较，当我们使用这个分值时，45.7% (290/634;95% CI 0.42至0.50)的人群被归类为认知障碍。然而，我们选择在所有分析中使用≤27/30的截止值，因为本样本的参与者年龄仅为55岁及以上(平均67.6岁)，并且不是从记忆诊所招募的。

MoCA评分与各特征之间的关系见表2．以年龄、性别、教育程度、RA疾病活动、RF状态、抗ccp状态、RA药物类型、糖皮质激素(强的松龙)使用和非甾体抗炎药使用为自变量的多变量回归模型解释了23%的MoCA评分方差(F(13,202) = 4.57，p<。001年,R²= 0.23，调整后R²= 0.18)。线性回归分析显示，随着年龄的增长(p= .006)与较低的MoCA评分相关。在控制模型中的其他变量后，年龄每增加10岁，MoCA平均降低0.58点(95% CI 0.17, 1.00)。性别也与MoCA评分相关，女性评分比男性高0.74分(95% CI 0.03, 1.45)。

在线性回归中，中度(p =.008)和高(p= .008)的疾病活动度水平与调整后缓解的患者相比，MoCA评分平均分别降低1.10个单位(95% CI 0.30, 1.90)和1.41个单位(95% CI 0.36, 2.45)。与缓解期患者相比，疾病活动度较低似乎不影响认知能力(p= .275)。在对模型中的其他变量进行调整后，RF和抗ccp状态均与认知无关(ps> . 05)。RA药物治疗与MoCA评分无关;同时服用csDMARD和TNFi的患者与仅服用csDMARD的患者相比，在得分上没有显着差异(p= .601)或只服用肿瘤坏死因子(p= .387)。强的松龙和非甾体抗炎药的使用均与MoCA评分无关(ps> . 05)。在逻辑回归模型中，年龄、疾病严重程度和非甾体抗炎药的使用与受试者被归类为认知障碍的可能性显著相关(MoCA≤27/30)(见附加文件)1）.

本研究对大量患有风湿性关节炎的老年人样本进行了描述性数据，使用MoCA进行认知评估，并调查了该人群中认知障碍的患病率和潜在预测因素。超过三分之二(72.2%)的参与者被归类为认知障碍，MoCA分值≤27/30分。

我们的发现类似于先前评估RA患者认知功能的研究。Bartolini等人的一项研究[20.]报告了38-71%的RA队列的认知障碍，在视觉空间/执行功能任务中观察到最糟糕的认知结果。Shin等人的一项研究[21]观察到，RA的认知障碍范围从语义流畅性任务的8%到视觉空间/记忆任务的29%，其中31%的队列被归类为整体认知障碍。类似地，阿彭策勒等人。[19在一系列神经心理学评估中，他们发现30%的类风湿关节炎患者认知受损。与Vitturi等人最近的研究相比，我们发现患病率较低。[22他们在MoCA中使用26/30的分值，观察到98%的RA人群存在认知障碍。这种差异可能是由于该研究中教育程度较低，46%的RA参与者受教育年限不足4年，3%是文盲。这些研究的主要局限性是它们的类风湿关节炎样本量小[19，20.，22］．虽然这些研究的方法不同，导致直接比较困难，但它们意味着RA患者认知障碍的负担是显著的，并强调了对这些患者认知能力进行标准化纵向评估的必要性。

在这项研究中，年龄被确定为与认知障碍相关的不可改变的人口统计学因素。年龄是AD的最大危险因素，在之前的许多研究中，年龄与MoCA表现呈负相关，因此这个结果是在预期之内的[36，37，38，39，40，41］．

我们证明了DAS28评分和MoCA评分之间的线性反比关系，这与之前的研究类似[42，43］．此外，我们发现，与缓解期患者相比，中度和高度疾病活动与较差的认知结果相关。总之，这些发现支持了一种假设，即较高水平的慢性全身炎症显著影响认知功能[44，45]，其影响超出了RA的范围。因此，预防认知障碍和降低AD风险的策略应该包括调节炎症的措施。

据推测，常用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物可能有助于减缓或防止认知能力下降[12］．在本研究中服用非甾体抗炎药的患者在逻辑回归模型中不太可能被归类为认知障碍。尽管最初的观察性研究结果表明，使用非甾体抗炎药与降低痴呆风险有关[46，47，48]，在随后的临床试验中，几乎没有证据表明它对认知有益[49，50，51，52，53］．现在有几项研究表明dmard对认知的潜在益处[16，18，54，55，56，57]，但这需要在纵向研究中进一步调查。

这项研究确定了在解释结果时应考虑到的几个局限性。这项研究是横断面的，因此不能暗示变量和认知结果之间的因果关系。此外，研究设计中没有包括对照组，因此RA的认知障碍患病率不能与健康人群或其他临床组进行比较。然而，正如导言中所指出的，最近的一项系统综述发现，与健康对照组相比，RA患者在认知评估中的表现明显不佳[23］．仅使用MoCA评估认知功能，由于缺乏已知的MCI诊断，无法评估所使用的临界值的敏感性和特异性。因此，假阳性的可能性不能排除，将在纵向RESIST研究中进一步调查。我们没有从MoCA中记录域级别分数。炎症可能与记忆或处理速度等特定认知领域的表现有更强的关联;未来的研究应该进一步研究这种可能性，包括认知功能的特定领域测量。作为RESIST研究资格标准的一部分，本分析仅考虑了在注册时服用csDMARD或TNFi的参与者，这可能限制了我们研究结果的普遍性。此外，与类风湿性关节炎疾病特征相关的数据存在大量缺失，因此对减少的样本进行回归分析，这可能不能代表整个研究人群。虽然这项研究包括几个潜在的混杂变量，但没有包括同时测量的共病信息(例如心血管疾病[58，59，60])、神经心理状况(例如抑郁/焦虑[60，61，62])或其他类风湿性疾病特征(疼痛[62，63]，疲劳[64]、药物[65，66])，可能会影响认知功能。这些信息在正在进行的纵向RESIST研究中收集。RESIST的结果将更清楚地说明炎症、共病和认知之间的关系。

尽管有局限性，这项研究仍有优势和重要的意义。这是迄今为止对成年RA患者认知功能进行调查的最大研究，从而为现有的关于这些患者认知障碍患病率的证据基础增加了有价值的信息。类风湿性关节炎患者的认知障碍对计划和成功完成日常活动的能力有重大影响，对坚持治疗方案也很重要。这项研究表明，在风湿病诊所的常规认知筛查可能是RA疾病管理的有用工具。此外，较高水平的疾病活动与较差的认知表现有关，这表明认知功能下降之间的联系可能至少部分是由系统性炎症的影响所驱动的。这提出了一种有趣的可能性，即使用DMARDs控制RA的全身炎症反应可能对认知功能有益。这也可以转移到炎症似乎导致认知能力下降的其他情况，如AD。

在这项迄今为止最大的研究中，我们发现认知障碍在RA中非常普遍，部分是由慢性全身性炎症的影响所驱动的。这对我们理解慢性炎症如何加速一般人群的认知能力下降有一定的意义。类风湿性关节炎的活动是一个潜在的可改变的风险因素，可以针对减缓或预防认知衰退。

本文结论所依赖的不可识别的相关原始数据以Excel文件的形式提供补充材料．

类风湿性关节炎:

类风湿性关节炎

ACR /欧拉描述:

美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟

英国:

联合王国

美国华人博物馆:

蒙特利尔认知评估

DAS28:

疾病活动度评分

anti-CCP:

抗环瓜氨酸肽

DMARDs:

疾病修饰抗风湿药物

cs DMARDs:

常规合成疾病修饰抗风湿药物

b DMARDs:

生物疾病修饰抗风湿药物

ts DMARDs:

定向合成疾病修饰抗风湿药物

广告:

阿尔茨海默病

抗拒:

类风湿关节炎药物治疗和记忆研究

MCI:

轻度认知障碍

TNFi:

肿瘤坏死因子抑制剂

斯:

加强流行病学观察性研究的报告

BHSCT:

贝尔法斯特卫生和社会保健信托基金

NHSCT:

北方卫生和社会保健信托基金

UHS:

南安普顿大学医院NHS基金会

ESR:

红细胞沉降率

c反应蛋白:

c反应蛋白

射频:

类风湿因子

非甾体抗炎药:

非甾体类抗炎药

SD:

标准偏差

我们感谢所有参与这项研究的参与者，以及BHSCT, NHSCT, UHS，南方健康基金会NHS信托和北爱尔兰临床研究网络(NICRN)内的所有医生，护士和心理学家，他们为招聘做出了贡献。我们感谢Lena Azbel-Jackson博士、Patricia Quinn、Michael McAlinden、Sylvia Clyde和Craig Woods对数据收集和整理的持续贡献。我们也感谢分配到RESIST研究的研究网络志愿者:Gordon Kennedy、Bill Megraw和Kieran Hanna，感谢他们对研究的开发和设计所做的贡献。

这项工作作为Bethany McDowell的博士论文“TNF抑制剂预防阿尔茨海默病”的一部分提交。

医学、牙科和生物医学学院“，”

学生论文:博士论文哲学博士。

https://pureadmin.qub.ac.uk/ws/portalfiles/portal/248082205/TNF_inhibitors_for_the_prevention_of_Alzheimer_s_disease.pdf

这项研究得到了阿尔茨海默病协会以及北爱尔兰卫生和社会保健研究与发展的资助。研究网络志愿者参与了研究计划的设计。资助者没有参与数据的收集、分析或解释，没有参与这篇手稿的写作，也没有参与这篇文章的发表决定。贝尔法斯特女王大学同意作为本次研究的赞助商。

作者及隶属关系

1. 贝尔法斯特女王大学，北爱尔兰贝尔法斯特

   贝瑟尼·麦克道尔，卡勒姆·马尔，克里斯托弗·卡德威尔和伯纳黛特·麦吉尼斯

2. 南安普顿大学，南安普顿，英国

   克莱夫·霍姆斯和克里斯托弗·j·爱德华兹

3. 英格兰南安普顿南部保健国民保健制度基金会信托

   克莱夫·福尔摩斯

4. NIHR南安普顿临床研究中心，南安普顿，英国

   克里斯托弗·j·爱德华兹

5. 南安普顿大学医院NHS基金会信托，南安普顿，英格兰

   克里斯托弗·j·爱德华兹

6. 贝尔法斯特卫生和社会保健信托基金，北爱尔兰贝尔法斯特

   米歇尔·麦克亨利

7. 北爱尔兰安特里姆，北方卫生和社会保健信托

   加里Meenagh

贡献

BMcG、CH、CE、CC、MM和GM参与了本研究的设计。BMcD、CE、MM和GM有助于招募患者。BMcD对数据收集和数据分析做出了贡献。CM对数据分析做出了贡献。所有作者都参与了手稿的起草，并在提交前批准了最终版本。BMcD和BMcG是担保人。通讯作者证明所列作者均符合作者身份标准，且没有遗漏其他符合标准的作者。

相应的作者

对应到伯纳黛特麦吉尼斯．

伦理批准并同意参与

RESIST研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的。RESIST研究得到了西米德兰兹-布莱克郡研究伦理委员会的批准(REC参考文献:17/WM/0161)。北爱尔兰(BHSCT, NHSCT)和南安普顿(UHS)的当地研发部门也授予了研究治理许可。所有患者在入组前均提供书面知情同意书。

发表同意书

不适用。本手稿不包括与个人有关的细节、图像或视频。

相互竞争的利益

所有作者均填写了ICMJE统一披露表www.icmje.org/coi_disclosure.pdf并宣布从阿尔茨海默病协会以及北爱尔兰卫生和社会保健研究与发展处获得资金。CE报告了艾伯维、百健和三星的研究资助，这些研究与本研究没有直接关系，但属于生物治疗领域。他还从艾伯维、葛兰素史克和吉利德获得了与这项研究没有直接关系的工作的咨询费。CE披露了过去3年接受艾伯维、辉瑞、百健、费森尤斯和杨森的讲座/演示费用。MMcH报告说，在过去3年里，从一些生产抗tnf药物的公司那里获得了参加会议的资金，并披露了注册费由UCB支付。

出版商的注意

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