老年人肥胖标志物轨迹与认知障碍:台中老年人社区健康研究10年随访

背景

肥胖和认知障碍的患病率随着年龄的增长而增加。最近越来越多的证据表明，肥胖和老年人的认知障碍之间存在联系。然而，两者之间的联系是有争议的。本研究旨在确定肥胖标志物的轨迹模式，并评估这些模式是否与社区居住的老年人的认知障碍和认知能力下降有关。

方法

共有626名65岁及以上的老年人参与了这项研究，在基线、一年或10年随访时至少重复测量了两次。认知功能通过小型精神状态检查进行测量。肥胖指标包括身体质量指数、腰围、腰臀比(WHR)、脂肪量(FM)和腹部脂肪(AF)，采用双能x线吸收仪测量。进行多因素logistic回归分析，以估计肥胖标志物轨迹模式的认知障碍和认知下降的校正比值比(ORs)和95%置信区间(ci)。

结果

经过10年的随访，168名发生认知障碍的老年人和156名认知能力迅速下降的老年人被定义为认知能力下降的前25%。四个不同的轨迹组的肥胖标志物被确定。在多因素logistic回归分析中，从FM轨迹来看，持续高水平组认知障碍的可能性较低(ORs = 0.41, 95% CI = 0.20-0.85);WHR轨迹高水平u型群(0.43,0.22-0.84);AF轨迹中水平平反u型组、持续高水平平u型组和低水平平u型组(0.44,0.26-0.77;0.33, 0.18 - -0.61;0.39, 0.18 - -0.82)。此外，低水平、微上升趋势组较WHR轨迹快速下降的可能性较小(0.43,0.22-0.85)。

结论

FM和AF轨迹持续高水平，WHR轨迹高水平呈u型组，与老年人发生认知障碍的风险低相关。同样，WHR轨迹较低但缓慢增长的趋势与认知能力下降的风险降低有关。

2010年，全球65岁或以上的人口约占9.3%(7.27亿)，预计到2030年，这一数字将增长16.0%，达到15亿[1］．台湾是世界上人口老龄化速度最快的地区之一，老龄化问题正成为一个迫在眉睫的问题[2］．随着人口老龄化，认知障碍和痴呆症的患病率和发病率不断增加，已成为整个社会的巨大经济负担。根据扩大的梅奥诊所标准，轻度认知障碍(MCI)在老年人中的患病率为18.9% [3.]以及高收入国家痴呆症发病率的5-10% [4］．轻度认知障碍被认为是正常衰老到痴呆的中间阶段[5］．鉴于痴呆症的治疗选择有限，确定可以预防或延迟与年龄相关的认知衰退的因素作为减少痴呆症的策略是重要的[6］．因此，了解认知障碍或认知能力下降的潜在可改变的危险因素是必要的。

肥胖和超重的患病率一直在上升，甚至在老年人中也是如此。许多研究都检查了肥胖指标的相关性，如身体质量指数(BMI)的整体肥胖指标[7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18]和脂肪量(FM) [9，17，18，19]，以及腰围(WC)的中心肥胖指标[8，13，14，18]、腰臀比[12，13，14，15，17，18，20.]、腹部脂肪(AF) [9，18]，以及内脏脂肪[14]具有认知功能。采用双能x线吸收仪(DXA)扫描金标准方法评估FM、AF和内脏脂肪的体成分测量[9，17]或快速、无创的生物阻抗分析方法[14，18，19］．对于认知功能，大多数研究采用全局认知功能[7，10，11，12，13，14，15，17，18，19，20.]以界定痴呆症的严重程度[7]、认知障碍[10，11，12，13，15，16，17，18，19]、认知能力下降[14]，或认知表现[20.］．常用的筛查工具为简易精神状态检查[7，11，12，13，15，16，19］．在一项研究中，使用综合神经心理学评估组评估了领域特异性认知功能[9］．

上述研究大多为横断面关联[7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19］．先前的两项研究报告指出，在老年人中，肥胖和轻度认知障碍之间的横断面关系存在性别差异[11，17］．然而，使用队列研究设计确定肥胖转变是否是老年人群认知障碍和认知能力下降的预测因素仍然存在争议[20.，21］．北曼哈顿研究[20.]使用基线全面肥胖(以BMI测量)或腹部肥胖(以WHR测量)来评估它们与后续评估中的整体认知表现和老年人群随时间推移的认知变化的关系，但没有发现相关性。在中国进行的一项全国性回顾性队列研究的结果表明，基线时BMI水平越高，WC越大，整体认知能力下降的速度越慢，而BMI变异性越大，整体认知能力评分下降的速度越快[21］．由于结果不一致，需要评估肥胖标志物对老年人认知功能的影响。此外，在这两项先前的研究中，FM的整体肥胖标记物和AF的中心肥胖标记物未被评估。

以前的研究发现，整体肥胖(由BMI或FM定义)[7，8，9，10，11，12，17，18，19，21]及腹部肥胖(以WC、WHR或AF定义)[12，13，14，15，16，18，21]可以预测认知障碍，但之前关于这些肥胖因素的联合影响的研究很少[13］．只有一项研究表明，以BMI衡量的整体肥胖和以WC或WHR衡量的中心性肥胖具有综合效应，比仅以BMI超重/肥胖衡量的认知障碍患病率显著增加[13］．因此，我们的具体目标是评估整体肥胖轨迹(以BMI或FM测量)和腹部肥胖轨迹(以WHR、WC和AF测量)对参与台中老年人社区健康研究(TCHS-E)的老年人认知障碍和认知能力下降的独立和联合影响。根据先前的研究结果[7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，21]，我们假设，具有增加轨迹趋势的肥胖标记物与较低的认知能力下降或损伤的可能性相关。

研究设计与课题

2009年，一项基于社区的前瞻性队列研究(TCHS-E)在台湾台中市北区3997名65岁及以上的居民中进行。所有参与者都被邀请以信件、电话和家访的方式加入。我们共邀请了2750名合资格的研究对象，其中1347人接受了我们的邀请，在2009年第一波数据收集时，整体回应率为49.0%。2010年第二波数据收集时，共随访1078名受试者，随访率为81.3%。在2018年第三波数据收集中，剔除随访期间死亡的参与者后，共有617名参与者返回，总随访率为57.2%。所有受试者均接受面对面访谈和体检。通过标准化问卷和健康检查收集数据。研究对象招募程序流程图见补充图S1．最后的样本包括626名老年人，他们在10年的随访期间至少重复测量了两次。研究对象平均年龄为75.75岁，女性占47.12%。

测量

社会人口学因素、生活方式行为和病史

标准化问卷包括社会人口学特征、教育程度、婚姻状况、收入水平、吸烟习惯、习惯性酒精摄入水平、闲暇时间体育活动和诊断高血压的个人病史;糖尿病;心脏病;高脂血症;中风;还有癌症，包括目前的抗糖尿病、高血压、心脏和高脂血症药物。自述吸烟、饮酒或有体育活动的人根据其具体特征被归入该组。

人体测量数据

人体测量包括身高、体重、BMI、WC、臀围(HC)和WHR。体重用电子医疗秤(seca，汉堡，德国)以公斤为单位，精确到0.5公斤。高度以米为单位，用固定的体育场计(seca)测量到最接近0.5厘米。BMI的计算方法为体重(公斤)除以身高(米)的平方(公斤/米)²)．测量受试者站立时，最后一根肋骨下缘与髂骨嵴在水平面上的中点。HC为臀部最大突出点绕骨盆的距离。测量WC和HC至最接近0.1 kg，然后计算WHR。使用电子设备测量坐姿血压(COLIN, VP-1000，日本)。

身体成分

DXA (Lunar DPX, General Electric, Madison, WI, USA)被用来测定全身和区域的脂肪和瘦质量分布。参与者以仰卧的姿势躺着，穿着内衣，衣服或其他地方没有任何金属物品。操作员对每个参与者进行了全身扫描。全身成分分析提供了不同区域的数据，如脊柱、颈部、手臂、腿部和躯干。DXA分析软件(Lunar enCORE version 8.60.006;通用电气公司(General Electric)分析了手臂、腿部、躯干和全身的瘦肉软组织和脂肪。每天使用标准化的幻影对设备进行校准。软件根据第四腰椎水平的腹部脂肪和瘦肉块分布，自动定位投影的DXA图像两侧腹壁的内外边缘。该软件估计腹腔内的总脂肪量，包括皮下脂肪和内脏脂肪[22］．此外，AF的DXA估计与相应的计算机断层扫描(CT)显示高度相关(r男性= 0.87;r女性= 0.98)[23]或核磁共振成像(r= 0.98) [24］．DXA是一个很好的替代CT或MRI预测腹部总脂肪。它广泛可用，相对便宜，辐射暴露相对较低。

脆弱的地位

虚弱的定义是建立在Fried等人所描述的公认的、标准化的和被广泛接受的表型的基础上。25］．它由五个部分组成:萎缩，缓慢，虚弱，耐力和能量差，身体活动水平低。萎缩是指在前一年无意中体重下降≥3公斤的老年人。慢度由行走15英尺所需时间的前五分位数(基于性别和身高分组)决定[25］．根据性别和BMI亚组，握力弱被定义为握力最低的五分之一[25］．耐力和精力差是通过自我报告的疲惫来衡量的，由流行病学研究中心抑郁量表的两个问题来确定。26]。身体活动水平低是根据每个参与者的自我报告，通过每周消耗千卡的加权得分来衡量的。不具备以上任何一种成分的被认为是健壮的，而具有两种以上成分的被认为是脆弱的。

认知功能评估

MMSE量表被广泛用于评估老年人的认知功能．MMSE由Folstein M. F.和Folstein S. E [27］．它最初是为认知障碍患者的分级评估而设计的，现在已成为流行病学研究中广泛使用的筛查认知障碍的测试，并在临床试验中评估认知变化。MMSE测试包括简单问题和认知功能多个领域的问题:定向(考试时间和地点，每项最高5分，共10分)，记忆(重复单词表，最高3分)，注意力和计算(算术，如连续7，最高5分)，语言运用(命名铅笔和手表)和理解(最高8分)，记忆(最高3分)，基本运动技能(最高1分)。而分数线也因教育水平的不同而不同。MMSE总分低于27分、24分和21分、受教育程度超过6年、相等或小于6年、文盲的老年人被认为有认知障碍。通过修改中、韩两版MMSE文献确定切点[28，29］．

统计分析

基线变量的汇总统计数据以频率(比例)表示，通过卡方检验和Fisher精确检验进行评估。为了分析BMI、FM、WC、WHR和AF轨迹的模式，我们使用了多层模型并进行了聚类分析。多水平模型用于估计个体生长曲线的参数，包括截距、线性项和二次项的回归系数。协变量与时间的线性和二次项之间的相互作用项被用来确定修改肥胖标记物轨迹的协变量。然后，将个体的参数估计输入到聚类分析中，采用Ward方法和三次聚类准则，根据参数估计将老年人划分为聚类组，进行模式识别。最后，进行多元逻辑回归分析，以确定BMI、FM、WC、WHR和AF轨迹的不同聚类组的个体是否与认知障碍和认知能力下降相关。为了调整协变量，根据Hosmer和Lemeshow(2013)提出的指导原则建立多元模型[30.］．第一步，我们建立了BMI、WC、WHR、FM和VF轨迹随年龄和性别聚类组的单变量模型。第二步，我们通过考虑单变量模型中确定的重要社会人口学因素(教育水平和婚姻状况)和生活方式行为(吸烟、饮酒和体育活动)，构建了一个多变量模型。第3步，多变量模型2对单变量模型中确定的疾病史、跌倒史、睡眠障碍、虚弱状态和基线认知障碍的显著因素进行了额外调整。然后，在调整年龄、性别和多个变量后，通过计算比值比(ORs)和95%置信区间(ci)，探索肥胖标志物(BMI、WHR、WC、FM或AF)与因变量(认知障碍和认知能力下降)的联合相关性。认知障碍或改变可能性最低的肥胖标记物轨迹聚类被视为参照组。当探讨这些肥胖标志物轨迹的联合效应时，具有相似优势比的聚类被归为一类。所有分析均采用SAS版本9.4 (SAS, Cary, NC)进行。所有p-values是双尾的，而ap-value < 0.05为有统计学意义。

在参与这项研究的626名老年人中，在10年的随访期间，168人发生了认知障碍，156人的认知能力下降高于第75百分位。表中提供了根据有和没有认知障碍和认知下降高于(或等于)第75百分位的患者的基线特征1．有认知障碍的老年人75-84岁和≥85岁年龄组的比例明显较高(p< 0.001)，未婚(p= 0.03)、吸烟(p= 0.02)，高血压(p= 0.04)、糖尿病(p= 0.01)， stroke (p= 0.001)，以及虚弱状态(p= 0.002)。我们还观察到≥85岁年龄组的比例明显更高(p= 0.03)，未受教育或受过小学教育(p= 0.01)、糖尿病(p= 0.005)，以及虚弱状态(p= 0.03)在认知能力下降的老年人中高于第75百分位。肥胖标志物的轨迹模式，包括BMI、FM、WC、WHR和AF，如图所示。1．表中总结了BMI、FM、WC、WHR和AF四种轨迹模式的事件认知损伤和认知能力下降的比较2．老年人认知障碍的发生率在FM轨迹模式(即，始终低水平、始终高水平、中水平升高、与中水平组呈平u形)和AF轨迹模式(即，低水平与平反u形、中值与平反u形、始终高水平、与平u形组呈低水平)中有显著差异。对于认知能力下降，我们观察WHR轨迹模式的差异(即高水平呈上升趋势，低水平呈微上升趋势，高水平呈上升-下降趋势，高水平呈u型组)。

肥胖标志物轨迹模式的认知障碍和认知衰退的ORs见表3.．FM、WHR和AF轨迹组与认知障碍显著相关，而WHR是认知能力下降的唯一显著预测因素。多元校正后，聚类2中FM轨迹认知障碍的校正OR (95% CI)为0.41 (0.22,0.85);聚类4的WHR轨迹为0.43 (0.22,0.84);与聚类1相比，聚类2、3和4的AF轨迹分别为0.44(0.26,0.77)、0.33(0.18,0.61)和0.39(0.18,0.82)。对于认知能力下降，聚类2中WHR轨迹的调整OR为0.43(0.22,0.85)，而聚类3中WHR轨迹的调整OR为0.43。

为了探索这些肥胖标记轨迹的联合影响，影响相似的类别被归为一个。一致性低水平、中位水平呈平u型趋势，BMI轨迹高水平组、高水平呈平反u型组、高水平呈平u型组、WC轨迹低水平呈平反u型组。而且，WHR轨迹上呈微上升趋势的低水平、呈上升下降趋势的高水平、呈u型组的高水平、AF轨迹上呈平u型组的中位数、始终呈高水平、呈平u型组的低水平聚集在一起。整体肥胖标志物和中心肥胖标志物与认知障碍和认知能力下降的联合关系见图。2而且3.．BMI或FM定义的整体肥胖和中心肥胖指标，如WC、WHR和AF，对认知障碍的发生率有联合影响(BMI & WC: ORs = 0.27;BMI & WHR: ORs = 0.38;BMI & AF: ORs = 0.17;调频和WC:口服补液盐= 0.41、调频和WHR:口服补液盐= 0.23,和调频和房颤:口服补液盐= 0.30)。此外，以BMI/ fm为基础的整体肥胖合并以WHR为基础的中心型肥胖与认知能力下降显著相关(BMI & WHR: ORs = 0.45;FM & WHR: ORs = 0.38)。我们观察到，除了BMI和WHR在认知能力下降方面的联合关联外，这些联合关联比独立关联的意义更大。

我们的研究首次检验了BMI、FM、WC、WHR和AF轨迹对老年人认知障碍和认知能力下降的影响。我们的结果表明，FM轨迹的持续高水平组和AF轨迹的持续高水平、中位数为平坦反u型、低水平为平坦u型组与认知障碍风险降低相关。WHR轨迹上有微上升趋势的低组认知障碍和认知能力下降的风险较低。这些发现与我们的预期一致，即持续高水平或增加趋势的轨迹与较低的认知障碍或认知衰退的可能性相关。虽然BMI和WC轨迹模式与老年人认知障碍或认知能力下降的风险无关，但BMI和WC轨迹相对高水平组的联合效应;WHR轨迹相对高波动群;而相对低水平的房颤轨迹组与老年人认知障碍OR最小相关，这表明在老年人中保持整体肥胖(高BMI或FM)但低WHR或AF可预防认知障碍或认知能力下降的发生。

肥胖与炎症有关[31]、高胰岛素血症/胰岛素抵抗[32]，肠道生态失调[33]，以及系统介质[31]，这些因素一直与痴呆症风险增加有关[34］．痴呆症的病理生理过程在可检测到的认知变化前许多年就开始了，可能在临床症状出现前几十年就开始了[35，36]并可导致在痴呆症临床发病前体重减轻[37］．然而，肥胖似乎在不同的生命阶段对痴呆症起着不同的作用[38］．据报道，中年肥胖是痴呆症或认知能力下降的一个危险因素。14]，但晚年肥胖与痴呆之间的关系尚不确定[39］．

肥胖标志是动态的，随着时间的推移而波动，但最近的研究集中在肥胖标志和认知功能之间的关系上，采用了横断面设计[7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19］．只有一项先前的研究使用纵向研究设计检验了在一个时间点测量的肥胖标志物与认知障碍或认知能力下降之间的关系[14］．我们的研究评估了肥胖轨迹与老年人认知障碍和认知能力下降的相关性，发现总体肥胖标志物的相对较高的轨迹模式与较低的事件性认知障碍和认知能力下降的风险相关，这与先前的结果一致，即较高的BMI [7，8，9，10，11，12，21]， FM [17，19]， wc [21]，和AF [16]和较低的WHR [12，13，14，15降低认知障碍的风险。先前的一项研究表明，BMI较低的老年女性更容易患轻度认知障碍，但BMI较高的老年男性更容易患轻度认知障碍[11］．同样，我们的研究发现性别和WHR轨迹在认知障碍风险方面存在显著的相互作用(p= 0.04)。与WHR高水平上升趋势组相比，高水平u型组老年男性认知障碍风险较低(OR = 0.30, 95% CI = 0.13-0.71;p= 0.006),但不是在老年妇女(或= 1.03,95% CI = 0.31 - -3.43;p= 0.96)。由于身体组成存在性别差异，需要在未来的研究中探索性别对肥胖标志物与认知功能之间关联的影响。

虽然肥胖标志物的变化轨迹可以揭示哪些变化模式与认知障碍或认知功能下降相关，但由于测量肥胖标志物的时间点与认知功能评估的时间点重叠，因此其时间关系尚不清楚。为了明确肥胖标志物变化与随后认知功能状态或下降的时间序列，我们进一步探讨了基线和第一年之间肥胖标志物变化与第1年和第10年期间终点认知障碍或认知功能下降的关系(补充表S1)．根据基线和基线第一年肥胖指标的变化，研究对象被分为四组（基线低，变化慢;基线低，变化快;基线高，变化慢;基线高，变化快)。观察到肥胖组与随后的腰部、WHR和腹部脂肪的认知障碍之间存在显著相关性，这提供了时间关系的证据。

整体肥胖对结果的保护作用被称为“肥胖悖论”。许多流行病学证据支持这一假设，即老年肥胖与有利的结果有关，如认知能力下降的延迟[7，9，10，12，40］．瘦素被认为可以解释这种保护作用的机制[34］．瘦素是脂肪组织产生的一种循环激素，可作为一种认知增强剂，通过调节海马突触可塑性和淀粉样β加工来促进学习和记忆表现[41，42］．另一个可能的假设是“生存效应”。容易受到肥胖负面影响的人可能会早死，而那些活到老年的人可能更有可能抵抗肥胖的负面影响。在本研究中，中位水平呈平u型趋势，BMI轨迹高水平组与较低的认知障碍风险显著相关，但在调整共病和基线认知功能后，其影响不显著。当用FM测量整体肥胖时，在考虑所有协变量后，持续高水平组与事件认知障碍风险降低59%相关。

整体肥胖通常用BMI来定义，BMI与体脂百分比和体脂总量高度相关[43］．然而，BMI并没有考虑身体成分的差异和身体脂肪对整体的贡献。腹型肥胖是中枢性肥胖的一个重要组成部分，指的是腹部存在过多脂肪，可通过简单的测量方法，如腰围或WHR [44］．我们的研究首次报道了整体肥胖和腹部肥胖对认知功能或认知能力下降的联合影响。这些发现表明，整体肥胖和腹部肥胖应该结合起来预测老年人的认知障碍和下降，以解释不能单独使用整体或中心肥胖指标来解释的额外变化。

这项研究是一项观察性、前瞻性、基于社区的队列研究，包括626名65岁或以上的参与者，在10年的随访期内重复测量肥胖标志物和认知功能。在数据采集过程中，使用了有效可靠的测量仪器，并采用了规范的测量协议。鉴于教育水平与认知状态评估相关，根据MMSE分数和教育水平定义认知障碍，以调整教育程度差异引起的偏差。然而，在评估我们的结果时，应该考虑一些局限性。首先，我们使用DXA测量FM和AF，其准确性低于CT扫描或MRI结果。然而，先前使用DXA测量体脂的研究获得了与使用CT和MRI相比相当的准确性[23，24］．此外，与CT和MRI相比，DXA是一种低剂量的放射技术，具有实用优势，而CT和MRI成本高昂，需要训练有素的专业人员进行具体的后处理和分析检查。由于这一限制，制约了CT和MRI在日常生活中的广泛应用。其次，之前的研究发现BMI和FM对认知障碍的影响存在性别差异[11，17]，但我们的样本量不够大，无法观察到这种差异。第三，我们的研究对象都是台中市65岁以上的社区居民，这降低了我们结果的泛化性。最后收集基线数据，并进行1年和10年随访。在10年随访期间至少重复测量两次的人包括老年人。由于测量肥胖标志物的时间点有限，对10年轨迹模式的估计可能不准确。然而，由于之前的纵向研究很少，我们的研究结果可能会为这一研究问题提供新的见解。今后的研究将进一步证实这一结果。

这项研究表明，FM、WHR和AF轨迹与意外认知障碍相关，WHR轨迹是老年人认知能力下降的关键预测因子。我们的研究结果表明，FM和AF轨迹持续高水平，WHR轨迹高水平呈u型组，与老年人发生认知障碍的低风险相关。同样，WHR轨迹较低但呈缓慢上升趋势，与认知能力下降风险降低相关。我们的发现可能有助于筛查那些事件性认知障碍或认知衰退的高风险人群，并为预防认知衰退量身定制干预措施。

由于台湾卫生与福利部的政策，本研究中所生成和/或分析的数据集无法公开，但可根据合理要求从通讯作者处获得。

MCI:

轻度认知障碍

体重指数:

身体质量指数

FM:

脂肪量

厕所:

腰围

WHR:

腰臀比

房颤:

腹部脂肪

测定仪:

双能x线吸收仪

BIA:

Bioimpedance分析

患者:

简易精神状态检查

TCHS-E:

台中长者社区健康研究

HC:

臀围

CT:

电脑断层摄影术

核磁共振成像:

磁共振成像

口服补液盐:

优势比

顺式:

置信区间

不适用。

本研究主要由台湾科技部(MOST 105-2314-B-039-021-MY3 & MOST 105-2314-B-039-025-MY3 & MOST 108-2314-B-039-035-MY3 & MOST 108-2314-B-039-031-MY2 & MOST 111-2314-B-039-023 -023)和中国医科大学医院(DMR-111-082)支持。

作者及隶属关系

1. 中国医科大学公共卫生学院公共卫生学系，台中，台湾

   李蔡忠，杨庆宇

2. 台湾台中，亚洲大学医学与健康科学学院保健行政学系

   Tsai-Chung李

3. 台湾省台中市北屯区景茂路一段100号中国医科大学医学院，邮编406040

   李嘉英，刘秋松，林志学，林成杰

4. 中华医科大学附属医院医学研究部，台中

   李嘉英，刘秋松，林成杰

5. 中华医科大学附属医院家庭医学系，台中

   刘秋松，林志学，林成杰

贡献

TCL集团和CCL集团对研究报告的设计和执行方向，包括对外地活动的监督、质量保证和控制，都作出了同样的贡献。CIL、CSL和CHL监督现场活动。TCL和CCL帮助进行了文献综述，并准备了文本的方法和讨论部分。CIL和SYY设计了研究的分析策略并进行了数据分析。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到Cheng-Chieh林．

伦理批准并同意参与

本研究由中国医科大学附属医院伦理审查委员会批准(DMR 97-IRB-055 & CMUH110-REC2-212)。所有研究参与者均获得书面知情同意。所有的方法都是按照相关的指导方针和规定进行的。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

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