精神障碍患者并发急性阑尾炎的风险

背景

急性阑尾炎通常表现为模糊的腹痛，这对临床医生的早期发现和适当干预提出了诊断挑战。对于患有严重精神障碍的人来说，由于长期或过度使用药物或身体感觉知觉紊乱，他们对疼痛的敏感性降低，这就更成问题了。本研究旨在确定精神障碍、精神药物处方和治疗依从性是否会增加并发急性阑尾炎的风险。

方法

调查了韩国4所大学医院2002年至2020年的急性阑尾炎诊断记录。共有47500名急性阑尾炎患者被分为复杂阑尾炎组和非复杂阑尾炎组，以确定是否有任何一组有更多的精神障碍诊断病例。此外，根据精神药物剂量、处方持续时间和治疗依从性，计算精神疾病组中复杂阑尾炎与非复杂阑尾炎的比例。

结果

在调整年龄和性别后，精神障碍的存在(优势比[OR]: 1.951;95%置信区间[CI]: 1.218-3.125)和双相情感障碍(OR: 2.323;95% CI: 1.194-4.520)与没有精神障碍的患者相比，患有复杂性阑尾炎的风险更高。每日服用大剂量抗精神病药物的患者，无论处方时间长短，都有较高的复杂性阑尾炎风险;大剂量抗精神病药物< 1年(OR: 1.896, 95% CI: 1.077-3.338)，大剂量抗精神病药物1 - 5年(OR: 1.930, 95% CI: 1.144-3.256)。精神科门诊患者依从性差与并发阑尾炎的高风险相关(OR: 1.664, 95% CI: 1.014-2.732)。

结论

这项研究揭示了严重精神障碍(包括精神病和双相情感障碍)患者发生复杂阑尾炎的可能性密切相关。精神疾病本身对复杂性阑尾炎的疗效比精神药物处方模式更显著。良好的治疗依从性和定期就诊可降低精神障碍患者并发阑尾炎的发病率。

一般认为精神疾病会增加身体疾病的并发症风险[1，2］．精神疾病患者的身体共病常被漏诊或误诊，他们可能有发展共病性身体并发症的风险[3.，4］．在患有精神疾病的病人中，身体感觉可能不恰当地表现为多种精神病理症状，这反过来又推迟了急性阑尾炎的紧急手术干预[5］．多项研究表明，精神分裂症患者在出现与阑尾炎相关的腹痛后，很容易错过及时寻求治疗干预的机会[6，7，8］．与此同时，其他精神疾病，如情感性障碍，而不是精神病，很少被研究复杂性急性阑尾炎的风险。此外，从医学因素的角度研究复杂性急性阑尾炎的风险，这些因素可能会影响精神疾病患者身体共病的病程。

由于医学因素不仅影响精神疾病患者的生理共病病程，还影响精神病理症状，因此应从精神疾病实体、精神药物处方、治疗依从性等医学因素来评估并发急性阑尾炎的风险[4］．首先，一种特定的精神疾病本身可能使患者易于经历与其身体共病相关的身体感觉的改变，从而影响共病疾病的病程。特别是，在对精神分裂症等精神障碍患者的研究中，已经报告了疼痛敏感性的下降[9，10］．双相情感障碍患者也报告疼痛敏感性降低，尤其是在躁狂期[11，12］．与此同时，研究报告称，其他抑郁症患者对疼痛的敏感性也有所增加[13，14，15］．有重大医疗事件的患者没有通常的疼痛症状，导致误诊和延误治疗。事实上，与对照组相比，精神分裂症患者患复杂急性阑尾炎的风险更高[16，17]，而抑郁症患者的并发症风险没有增加[8］．其次，精神药物处方可能会影响疼痛敏感性，从而改变身体共病的病程。先前的研究表明，精神药物可能是导致精神疾病患者疼痛敏感性改变的原因。抗精神病药物的镇痛作用，如氟哌啶醇，已被提出用于精神分裂症患者。根据吩噻嗪剂量，疼痛反应的变化也有报道[18］．然而，最近的实验研究得出结论，抗精神病药物不会引起疼痛敏感性的改变[19]，到目前为止，还没有得出一致的结论。各种精神药物，包括抗抑郁药和抗焦虑药，也影响了除抗精神病药外服用这些药物的患者的疼痛敏感性[20.，21］．例如，一些研究表明，使用三环抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂以及血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂都能改善疼痛和抑郁症状[22，23］．抗焦虑药，如苯二氮平类药物，也能显著减轻疼痛[24］．第三，精神疾病患者治疗依从性差可能会影响身体共病的病程，从而可能增加并发急性阑尾炎的风险。由于身体感觉的改变，精神障碍患者很可能得不到必要的身体症状干预。在精神科门诊就诊期间，身体症状评估可以导致早期身体疾病的发现，从而进行适当的治疗。精神分裂症患者身体状况的次优治疗多次被认为是导致其较高死亡率的原因。一项关于高血压的综述得出结论，心血管疾病最常见的危险因素之一是精神分裂症和双相情感障碍患者通常得到较差的护理，包括与普通人群相比较低的筛查率和处方[25］．另一项研究也得出了同样的结论，该研究表明，尽管传统心脏危险因素的患病率较低，但精神分裂症患者的全因死亡率、再梗死和中风的风险增加。此外，精神分裂症患者可能容易被诊断不足[26］．考虑到上述前提，我们制定了综合分析方法，有助于解决各种医学因素，包括精神障碍的实体，精神药物的处方模式，以及治疗依从性，这些因素可能有助于复杂急性阑尾炎的风险。因此，我们旨在确定精神障碍、精神药物处方和治疗依从性是否会增加复杂性急性阑尾炎的风险。这项研究可以提高医疗专业人员的关注，从而促使他们不要错过精神障碍患者紧急身体共病的迹象。

数据管理

观察性健康数据科学与信息学(OHDSI)是一项国际合作，其目标是为广泛的健康数据库网络创建和应用开源数据分析解决方案，以改善人类健康和福祉[27］．OHDSI起源于观察性医疗结果伙伴关系(OMOP)，这是在美国建立的一个公私伙伴关系，旨在为观察性医疗保健数据库的适当使用提供信息，并研究医疗产品的效果。OHDSI公共数据模型(CDM)提供了基于标准的数据分析解决方案，支持将来自不同来源的电子健康记录(EHR)转换为标准数据结构，从而实现大规模数据分析。本研究使用了韩国4家大型医疗中心(首尔国立大学医院、高丽大学安岩医院、亚洲大学医疗中心和梨花女子大学首尔医院)的数据，这些中心位于韩国10家拥有omp - cdm的医院中[28］．首尔国立大学医院的机构审查委员会(IRB)考虑到本研究的数据(IRB No. 2102-064-1196)是去识别的，并基于OHDSI研究网络的观察性电子医疗记录，授予了弃权批准和知情同意。这项回顾性观察队列研究是根据赫尔辛基宣言的原则进行的。

队列定义和主要结果

从2000年1月至2020年12月韩国四家综合医院的omp - cdm数据集中收集急性阑尾炎患者。本研究将合并腹膜炎、穿孔或阑尾脓肿的急性阑尾炎定义为并发急性阑尾炎，否则定义为非并发急性阑尾炎。共有4.75万人被纳入研究对象(其中高丽大学安岩医院9900人，首尔大学医院5800人，梨花女子大学木洞医院1.55万人;亚洲大学医院1.63万)。根据精神疾病诊断和精神药物处方对所有参与者进行分类。首先，我们在研究期间对所有患有或没有精神障碍诊断的参与者进行了分类。精神疾病根据国际疾病分类-10代码进行分类，详细情况见补充表1［29］．排除首次诊断急性阑尾炎前5年内无任何精神疾病诊断的参与者。其次，将所有参与者分为服用和不服用精神药物的两组。使用处方精神药物的参与者进一步按处方剂量(即低剂量和高剂量)和治疗依从性(即良好和不良依从性)进行分层。处方剂量定义为精神药物的总剂量除以限定日剂量[30.]和规定的天数。低剂量定义为< 1，高剂量定义为≥1。在这里，我们利用解剖治疗化学(ATC)代码和DDD的信息，用于选定的精神药物，包括抗精神病药(ATC代码N05A)，抗抑郁药(ATC代码N06A)和抗焦虑药(ATC代码N05B和N05C) [31］．治疗依从性定义为实际处方持续时间除以从第一个处方到最后一个处方的总随访时间的比值。高依从性和低依从性的截点比设定为0.8。对于上述所有分析，我们感兴趣的结果是在随访期间出现复杂急性阑尾炎。

统计分析

采用χ2检验和标准化差异，测量合并急性阑尾炎和非合并急性阑尾炎患者的年龄、性别和种族等人口统计学特征的差异。采用logistic回归模型估计复杂急性阑尾炎的相对危险度，其中优势比(OR)按年龄和性别进行了调整。综合韩国四家综合医院的结果，采用元分析方法评估总体效果。我们通过计算I来评估不同队列参与者之间的异质性²价值。我们根据I，选择性地使用了每个分析结果²分配给队列元分析结果的值。如果I²值< 50。除此之外，我们还使用了随机效应模型。一个双边p-value < 0.05为有统计学意义。所有分析均使用自由软件基金会的R 4.1.0版本进行(http://cran.r-project.org）.

参与者人口

表格1根据复杂急性阑尾炎的存在，显示了研究样本的特征。患者年龄以14岁及以下居多，25-34岁居多，15-24岁居多。在精神障碍诊断方面，98.25%的受试者没有精神障碍，0.78%的受试者有抑郁症，0.54%的受试者有焦虑症。复杂阑尾炎组男性及中年以上患者的比例高于非复杂阑尾炎组。合并急性阑尾炎患者精神障碍的分布为:抑郁症(40.6%，86/212)、精神病(13.2%，28/212)、双相情感障碍(6.60%，14/212)。无并发症阑尾炎患者精神障碍的分布为:抑郁症(34.6%，286/827)、精神病(7.38%，61/827)、双相情感障碍(3.99%，33/827)。各医院的参与者人口统计数据见补充表2，3.，4,5．

根据精神障碍实体，复杂阑尾炎的风险

表格2显示了复杂急性阑尾炎的相对危险性。简单logistic回归分析显示，精神障碍(OR: 2.362, 95% CI: 1.384-4.030)和双相情感障碍(OR: 2.627, 95% CI: 1.364-5.059)患者的并发症发生率明显高于无精神障碍的急性阑尾炎患者。抑郁症患者并发急性阑尾炎的发生率有高于对照组的趋势(OR: 1.615, 95% CI: 0.902 ~ 2.893)，但差异无统计学意义。其他疾病的差异无统计学意义。在调整年龄和性别后，双相情感障碍患者(OR: 1.951, 95% CI: 1.218-3.125)和精神障碍患者(OR: 2.323, 95% CI: 1.194-4.520)的复杂性阑尾炎OR略有下降，但仍显著升高。在调整了年龄和性别后，抑郁症患者(OR: 1.130, 95% CI: 0.703-1.816)的复杂性阑尾炎发病率升高仍然不显著。数字1显示精神障碍和双相情感障碍调整or森林图的meta分析结果。

其他特征，如老年，也与复杂阑尾炎的高风险显著相关，与之前的研究相似[32］．

根据精神药物的种类和剂量来判断复杂性阑尾炎的风险

表格3.根据患者的精神药物处方，显示了复杂急性阑尾炎的OR。总体而言，服用精神药物的患者发生复杂急性阑尾炎的风险高于不服用精神药物的患者。考虑到年龄和性别，高剂量的抗精神病药物增加了并发阑尾炎的风险。无论持续时间长短，高剂量抗精神病药组出现复杂阑尾炎的风险几乎是无药物组的两倍;大剂量抗精神病药物< 1年(OR: 1.896, 95% CI: 1.077-3.338)和1 - 5年(OR: 1.930, 95% CI: 1.144-3.256)。当考虑年龄和性别时，抗焦虑药或抗抑郁药并发阑尾炎的风险无统计学意义。

根据治疗依从性判断复杂性阑尾炎的风险

表格4根据治疗依从性描述复杂急性阑尾炎的风险。抗精神病药物依从性差组(依从性< 0.8)(OR: 1.664, 95% CI: 1.014-2.732)和依从性好的抗精神病药物组(依从性≥0.8)(OR: 1.437, 95% CI: 1.074-1.922)在调整年龄和性别后并发阑尾炎的风险均增加。服用抗精神病药物组的风险仍然高于不服用抗精神病药物组，尽管复杂性阑尾炎的风险随着依从性的增加而降低。

这项大规模的研究系统地分析了精神疾病患者并发急性阑尾炎的风险，揭示了潜在的医学因素，包括精神疾病实体、精神药物处方和治疗依从性，可导致并发阑尾炎风险的增加，与年龄和性别无关。精神疾病，特别是双相情感障碍和精神障碍，增加了复杂阑尾炎的风险。高剂量抗精神病药使用者并发阑尾炎的风险较高。治疗依从性越高，并发阑尾炎的风险越低。

精神病和双相情感障碍会增加并发阑尾炎的风险

我们的研究结果表明，某些精神疾病与复杂急性阑尾炎的风险增加显著相关(精神障碍OR: 1.951和双相情感障碍OR: 2.323)。急性阑尾炎的延迟诊断可能由于疼痛感知的改变而引起较高的并发症发生率。精神分裂症患者对疼痛的敏感度降低已被引用，有许多精神分裂症患者在没有报告疼痛投诉的情况下遭受剧烈疼痛的医疗状况的例子[5，9，33，34，35］．心肌梗死、严重消化性溃疡、肠穿孔、腹膜炎、股骨骨折、急性阑尾炎等重大医疗事件患者，均无常见疼痛体征，导致误诊、延误治疗，甚至死亡。此外，研究显示，在患有慢性疼痛的患者队列中，精神分裂症的诊断频率低于预期，精神分裂症中疼痛主诉的患病率低于其他精神疾病[11，12，36，37，38］．实验研究通常描述精神分裂症患者的痛阈和耐受性高于健康对照组[9，14，39，40］．疼痛阈值的增加甚至延伸到精神分裂症患者的一级亲属[41]，支持了精神疾病对改变疼痛敏感性的强大内在影响。与精神分裂症类似，双相情感障碍似乎也与疼痛敏感性降低有关，尽管证据需要进一步证实。一些研究调查了双相情感障碍患者和疼痛敏感性之间的关系，更少的研究关注了活跃躁狂患者的疼痛反应。双相情感障碍在慢性疼痛患者中未被广泛报道，躁狂患者对疼痛的抱怨较少[11，12］．一项实验研究发现，躁狂和抑郁状态的双相情感障碍患者疼痛敏感性降低[40］．这些研究表明，双相情感障碍和精神障碍患者疼痛敏感性的降低可能影响了阑尾炎的进展，尽管需要对其影响进行更多的调查。

严重精神病理患者服用大剂量抗精神病药物可增加并发阑尾炎的风险

高剂量抗精神病药组并发急性阑尾炎明显增加。同时，我们的结果显示，抗精神病药物治疗持续时间的并发症风险没有显著差异。因此，并发症急性阑尾炎发病风险增加的原因可能是疾病本身，而不是处方时间。这一结果与之前的一项实验研究一致，即抗精神病药物在一定时期内不会影响患者的疼痛阈值。在药物冲洗8周和重新服用抗精神病药物3天后测量的疼痛阈值没有发现明显变化[19］．据我们所知，没有研究充分探讨抗精神病药剂量和主观疼痛敏感性之间的关系。

Barbui等人。[42]指出，高剂量的抗精神病药与更严重的精神病理有关。大剂量抗精神病药物使用与多次入院、阳性精神病症状、身体攻击、第一代抗精神病药物和抗精神病综合治疗多而二代抗精神病药物少相关[43］．先前的一项实验研究表明，精神分裂症患者的主观疼痛阈值随着精神病症状严重程度的增加而增加。精神分裂症患者下肢人工疼痛的阴性症状与主观痛阈值呈强负相关[44］．在高剂量抗精神病药物使用者中，精神病症状的严重程度高于药物本身，在降低疼痛敏感性方面具有更显著的效果。

良好的治疗依从性可降低并发阑尾炎的风险

精神科治疗依从性越差，并发急性阑尾炎的风险越高。这与以往的研究结果一致，即在精神治疗依从性差的组中，身体疾病引起的并发症发生率较高[45］．然而，即使定期到医院就诊，精神障碍患者并发阑尾炎的患病率也高于普通患者。这可能是因为精神障碍患者身体感觉的改变使得患者和医生都难以识别他们的躯体症状。临床上，近40%的精神分裂症患者在遭受疼痛时没有向他们的护理人员报告[46］．多次报道高血压、心肌梗死等疾病的次优治疗[25，26］．同样，乳腺癌和精神分裂症患者接受指导治疗的几率降低了50% [47］．在慢性阻塞性肺疾病患者中也发现了类似的模式，精神分裂症患者遵循治疗指南的可能性较低[48］．

精神疾病患者在体检时可能观察不到适当的疼痛反应，因此对精神疾病患者需要高度密切的关注和检查。主治医生对精神疾病患者的身体检查(不适、疼痛和症状)将是及时诊断紧急身体共病(如急性阑尾炎)和降低并发症转变可能性的最佳方法。临床医生在处理精神疾病时往往只关注精神病理症状，这可能在一定程度上导致其他身体合并症的延迟诊断。考虑到精神疾病患者疼痛敏感性降低，我们不应忽视对患者身体体征和症状的检查，以及精神疾病的诊断。这是一直需要考虑的事情，不仅是精神病医生，而且是治疗假定有精神病史的患者的初级保健医生。

应该注意到一些研究的局限性。首先，由于数据收集的限制，可能影响疼痛敏感性的情绪稳定剂尚未被研究。其次，到目前为止，特定精神疾病中疼痛敏感性降低的机制还没有被完全理解，因此本文没有讨论:疼痛和精神疾病之间的病理生理学联系应在未来进一步研究。影响复杂性急性阑尾炎增加的其他可能的医疗因素可能包括社会经济地位、医疗保险类型、寻求治疗的社会文化方面、精神疾病严重程度、共病和疾病慢性[49，50，51，52，53］．进一步的研究需要更详细的队列研究来寻找精神障碍和并发症风险之间的中介因素。

这项研究揭示了复杂阑尾炎的风险与精神疾病(包括精神病和双相情感障碍)之间的密切关系。精神病患者并发急性阑尾炎的关键因素是疾病本身，而不是服药时间。用药剂量似乎反映了患者的精神病理严重程度。简单地说，精神障碍患者并发阑尾炎的风险来自于某些可能与疼痛敏感性降低有关的疾病实体。我们还指出，良好的治疗依从性和定期就诊可以降低复杂性急性阑尾炎的发病率。因此，医务人员应保持警惕，严重的，潜在的危及生命的身体状况发生在精神病和双相情感障碍患者的可能性，他们很少出现疼痛症状。

在当前研究期间生成和/或分析的数据集可根据合理要求从通信作者处获得。

空中交通管制:

解剖治疗化学制剂

清洁发展机制:

公共数据模型

置信区间:

置信区间

DDD:

限定日剂量

电子健康档案:

电子健康记录

IRB:

院校检讨委员会

OHDSI:

观察性健康数据科学与信息学

OMOP:

观察性医疗结果伙伴关系

或者:

优势比

我们感谢所有为这项研究提供匿名医疗数据的参与者。

这项工作得到了韩国贸易、工业和能源部(MOTIE，韩国)资助的技术创新计划(或产业战略技术发展计划)(20004927，基于CDM的分布式生物健康数据平台升级和验证技术的发展)和韩国贸易、工业和能源部(MOTIE，韩国)资助的生物产业战略技术发展计划(20003883)的支持。由保健福利部、科学信息通讯部、贸易产业资源部(MOTIE，韩国)资助的韩国国家研究基金生物与医疗技术发展计划(国家生物大数据项目)(NRF-2020M3E5D7085175)，以及由科学信息通讯部资助的国家研究基金生物与医疗技术发展计划(No. 2021M3A9E408078412)。

作者指出

1. Junmo Kim和Chaeyoung Yang对本文同样有贡献。

作者及隶属关系

1. 生物工程跨学科课程，首尔国立大学，首尔，韩国

   Junmo金

2. 大韩民国首尔汉阳大学医学院精神科

   杨蔡英，金大浩，崔俊浩，朴善哲

3. 大韩民国首尔汉阳大学医学中心精神科

   Chaeyoung杨

4. 韩国首尔，高丽大学安岩医院内科心内科

   亨俊珠

5. 大韩民国首尔，高丽大学医学院医学信息系

   亨俊珠

6. 亚洲大学医学院生物医学信息系，水原，韩国

   来雄公园

7. 梨花女子大学木洞医院精神科，梨花女子大学医学院，韩国首尔

   金佳恩

8. 大韩民国九里汉阳大学九里医院精神科

   崔俊浩，金恩京，朴善哲，金一彬

9. 汉阳大学医学院外科，首尔，大韩民国

   李俊浩

10. 大韩民国首尔国立首尔大学医院医学和先进技术跨学科科

    Kwangsoo金

11. 韩国首尔，首尔国立大学医学院医学系

    Kwangsoo金

12. 大韩民国大田韩国高等科学技术研究院医学科学与工程研究生院

    金一彬

贡献

IBK概念化并构建了该研究的临床结构。IBK、KSK和JMK参与了研究设计。JMK对研究数据进行了处理和主要分析，所有作者都对结果进行了解释。CYY、JMK和IBK撰写并编辑了手稿。KSK, HJJ, RWP和GEK提供了数据并修改了数据采集的手稿。JMK、CYY、HJJ、RWP、GEK、DHK、JHC、JHL、EKK、KSK、SCP、IBK等所有作者对稿件进行了审阅，并批准了最终稿提交。JMK和CYY作为第一合著者对本文贡献相同。

相应的作者

对应到Kwangsoo金或金一彬．

伦理批准并同意参与

首尔国立大学医院的机构审查委员会(IRB)考虑到本研究的数据(IRB No. 2102-064-1196)是去识别的，并基于OHDSI研究网络的观察性电子医疗记录，授予了弃权批准和知情同意。所有方法均按照相关的道德准则和规定进行。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们之间没有利益冲突。

出版商的注意

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