喹硫平sri治疗难治性强迫症的增加:一项双盲,随机,安慰剂对照研究[ISRCTN83050762]

背景

虽然5 -羟色胺再摄取抑制剂有效治疗强迫症,许多病人无法应对这些代理。越来越多的证据表明从非盲、安慰剂对照试验表明作用增强的斯里兰卡强迫症的非典型抗精神病药物。喹硫平一般耐受性良好和先前的开放数据产生了混合导致强迫症和额外的控制数据是必要的。

方法

与这些相应平行的组织我们进行了一项双盲,随机,flexible-dose,安慰剂对照研究喹硫平增加受试者的反应不足,非盲治疗12周的斯里兰卡。知情同意和筛选后,42受试者随机安慰剂或喹硫平了六个星期。

结果

有显著的改善从基线端点Yale-Brown强迫性规模喹硫平和安慰剂组(喹硫平,n = 20, p < 0.0001;安慰剂,n = 21, p = 0.001)和40% (n = 8)的喹硫平和47.6% (n = 10)治疗的安慰剂受试者被分为反应者。喹硫平没有演示安慰剂显著效益的最后六周的治疗期(p = .636)。同样喹硫平未能独立于安慰剂组的共病性抽搐的受试者(n = 10)。喹硫平是一般耐受性良好。

结论

在这项研究中,喹硫平增加并不比安慰剂更有效的斯里兰卡的扩充。研究设计的局限性使与先前的研究在这方面比较困难,可能导致负面的结果。未来在这个重要的临床工作区域应该解决这些限制。

强迫症(OCD)是一种流行,慢性致残疾病(1]。控制药物治疗研究建立了优势的5 -羟色胺再摄取抑制剂(SRI)去甲肾上腺素再摄取抑制剂和安慰剂的强迫症和这些目前形成的基础药物治疗管理(2]。尽管有相当大的进步与斯里兰卡的引入到临床实践,40 - 60%的受试者仍然不能充分反应初始治疗(3,4]。

从这个很明显,存在一个需要寻求更有效的治疗对于那些失败响应或响应与强迫症斯里兰卡的不足。为此,初步证据支持在斯里兰卡的非典型抗精神病药物的强迫症。这些代理结合serotonin-dopamine对立与耐受性良好的优势包括低潜力诱导电动机的副作用。

到目前为止的非盲的研究表明,增加SRI的非典型抗精神病药物难以强迫症是一种有效的策略。这包括支持利培酮(5- - - - - -7),奥氮平(8- - - - - -13醇和四种),以及最近[14和喹硫平15- - - - - -18]。一个开放研究使用喹硫平作为增强显示缺乏影响小样本使用低剂量(19]。

第一的结果对照研究在这一领域与抗精神病药物氟哌啶醇显示优惠共病性抽搐的难治性强迫症学科障碍(20.]。在两个后续研究利培酮在斯里兰卡难治性强迫症的疗效也被报道(21,22]。有趣的是前者研究[21),没有复制特定的共病性抽搐症的优势学科。功效也被证明对喹硫平(23和奥氮平24)使用类似的设计,但对风险的影响国际资本流动障碍并没有报道。相比之下控制最近的一项研究使用奥氮平没能证明疗效优于安慰剂在六周的一项研究[25]。

尽管在这个领域一些混合的证据,一般可用的文学似乎支持相对较短的使用试验与低剂量的抗精神病药物增加斯里兰卡。喹硫平有一个特别有趣的概要文件,它是唯一可用的抗精神病药物显著5-HT1D效果和这5 -羟色胺受体亚型与强迫症(26,27]。

我们的目的是研究喹硫平的影响增强课程与强迫症未能充分应对斯里兰卡的12周试验,采用双盲,安慰剂对照,六周的研究设计。

病人

四十年龄18 - 65岁的受试者两年包容在我们进行的多中心研究招募了包括五个网站在南非,一个在加拿大。招聘发生在2002年5月和2003年11月。毕业典礼之前,所有网站的研究收到了他们的相关研究伦理委员会的批准/机构审查委员会和监管机构。所有科目提供任何进一步的毕业典礼前书面知情同意过程。诊断确认使用迷你神经面试(5.00版,1998)28),以确保兼容精神障碍诊断与统计手册,第四版(DSM-IVTR) [29日强迫症的标准。主题与任何共存轴我障碍被排除在外,除非共存条件被认为是次要的强迫症。女性的生育潜力被要求使用适当的避孕措施,不允许在研究母乳喂养。受试者排除如果他们遭受不稳定的医疗条件包括肾或肝功能不全、癫痫或遭受了先前的脑损伤或接受脑部手术。服药,被认为可能与喹硫平或任何其他精神实质理由排斥。

研究设计

所有受试者治疗和监测,调查人员最低12周期间SRI-alone治疗阶段加入到这项研究之前。这是为了确保病人满足标准时间SRI治疗包括至少6周的最大耐受剂量相关的斯里兰卡。保守样本量的计算是基于类似的工作在这个领域(20.,21]。因此,主要的结果变量(YBOCS),临床有意义的差异治疗组6.67标准差(SD)的6将检测到80%的功率在5%的显著性水平的样本大小14日在每个治疗组。更大的样本招募反映了33%的退出率的预期双盲治疗阶段。

双盲,随机,与这些相应平行的组织为期六周的增加与喹硫平或匹配的安慰剂的斯里兰卡参与者没有充分反应,进行。特定的斯里兰卡的,意味着剂量和剂量范围提供了表1。未有回应一个斯里兰卡被定义为一个全球印象量表临床改善分数最低限度提高(3)或者更糟(4、5、6),或减少不到25%耶鲁棕色强迫性得分后12周的治疗。反应不足,正如上面定义的,至少有一个斯里兰卡管理至少12周6周是在最大耐受剂量或者制造商推荐的最大程度上的每日剂量。斯里兰卡剂量保持在同一水平在整个双盲治疗阶段。转让喹硫平或安慰剂组,我们使用计算机生成随机安排赞助制药公司也打包提供的药物。这个过程保证蒙蔽,平衡分配到每个治疗组在所有研究网站。所有调查人员仍然忽视这研究的进度,直到关闭。没有事故,要求调查人员打破盲人通过研究过程中发生的。

治疗

在基线参与者被随机分配到接受治疗与喹硫平或安慰剂的使用电脑生成的时间表和配药钱包编号。灵活剂量计划发起25毫克每天增加了一倍一个星期,然后每周星期4的开始。基于临床改善的全球印象(CGI-I)分数最低限度的改善或更糟的是,临床医生被允许增加300毫克/天的剂量最高的最后两周的研究。除了临床措施的改进,临床医生也被认为是决定病人耐受性调整剂量。完成治疗后阶段,受试者退出研究药物,同时继续他们的斯里兰卡。所有受试者随后任何不利影响。

评级

患者评估临床医生在基线和完成周2、4和6。电话的评估进行完成周1和3。强迫症的症状测定由同一医生尽可能在所有的研究访问使用耶鲁布朗强迫性规模YBOCS) [30.,31日]。全球严重程度的评估和改进是由临床医生在使用全球临床评估点印象的严重程度(CGI-S)和改进(CGI-I) [32]。抑郁症是额定使用问题的内在蒙哥马利抑郁量表(MADRS) (33]。测量患者自我评分残疾我们使用了希恩的残疾量表(SDS) [34]。受试者的抽搐,频率和严重程度被评为使用耶鲁全球抽搐严重程度量表(YGTSS) [35]。

我们的主要结果措施强迫症症状(1)YBOCS分数的变化从基线到端点和(2)的临床改善的全球印象(CGI-I)端点。在最后的分析中,治疗反应定义为25%或更大的减少YBOCS得分和CGI-I 1(很大程度上改进)或2(改善)从基线到端点。次要结果措施包括MADRS, SDS和YGTSS(共病性抽搐的主题)。

统计分析

39 42随机受试者成功完成了六周的治疗阶段。两个主题过早退出这项研究(星期1和星期4)由于严重的镇静水平。在这两种情况下至少一个星期的研究药物已经和至少一个post-baseline临床评估完成。这两个受试者被包含在最后的分析中使用的数据最后观察结转(LOCF)。单一学科不包括在功效分析完成了研究,但是发现没有正确完成的研究定义治疗耐火性和被排除在外。二十个受试者被分配给喹硫平的胳膊,21安慰剂的手臂。学生的t被用来确定任何基线差异组在年龄、性别、SSRI的多次试验,症状的严重程度与强迫症,抑郁症,CGI-S。方差分析是与集团和抽搐的因素。所有测试都是双尾的假定值小于0.05被认为是重要的。

研究样本特征

最后分析,样本由19个男性和22岁女性。基线特征的两个治疗组没有对不同年龄(年)(喹硫平组33.8(标准差9.66),安慰剂组31.81(标准差12.14);p = 0.57),性别(p = 0.29),之前的数量足够的斯里兰卡试验(喹硫平1.55 (SD - 1),安慰剂1.62(标准差1.02)(p = 0.83),基线严重强迫症(CGI-severity, p = 0.47;YBOCS, p = 0.33),抑郁症状(p = 0.91),患者自我评分残疾(p = 0.28)或存在(n = 11, p = 0.66和严重性共存抽搐(p = 0.87)。

治疗结果

主要结果测量的严重性(YBOCS)、喹硫平(p < 0.0001)和安慰剂(p = 0.001)增加一个斯里兰卡的显著提高强迫症的症状。然而喹硫平没有证明显著的好处超过安慰剂的最后六周的治疗期(F = .19;p = .636)(图1)。平均减少合并后的集团YBOCS得分为7.15分(喹硫平= 7.10;安慰剂7.19)。百分之四十(n = 8/20)的主题对喹硫平分为反应(YBOCS减少从基线和CGI-improvement分数> 25%的1或2),47.6%(10/21例)的主题在安慰剂是归类为救援人员。之前更多的斯里兰卡试验每个治疗组没有与程度的变化对YBOCS或响应状态。表2提供详细的个人主题SRI剂量,基线临床严重性评级和响应状态。表3提供了一个基准和改变成绩的总结为每个主要和次要的结果变量。

的11个共病性抽搐的学科,6个随机喹硫平。端点数据丢失对喹硫平一个主题。剩下的10个主题,3(喹硫平n = 2 (33%);安慰剂n = 1(20%))被列为YBOCS反应者。减少在YGTSS与抽搐治疗组之间没有显著差异(喹硫平-4.5,安慰剂-9.4;F = 2.8, p = .46)。

抑郁症状的严重性评级(MADRS)很低在基线(平均10.6,标准差4.8),在研究期间基本没有变化,在第6周保持类似的两组(喹硫平= 8.2,SD 4.8;安慰剂= 7.7,SD 6.1)。

在第6周平均日剂量喹硫平组168.75毫克(SD 120.82)相比,每天228.57毫克(SD 99.46)对于那些服用安慰剂。喹硫平急救员(124.6 187.5毫克,SD)没有明显的区别于喹硫平无(122.1 156.25毫克,SD)在第6周平均日剂量(p = .585)。此外,喹硫平组内,参与者接受≥200毫克/天(10/20在星期6展示了非重大差异(F = 6.837, p =条)和减少比例略低YBOCS在端点(20.34 26.7%,SD)相比,那些接受剂量≤200毫克/天(26.9%,SD 36.24)端点。

耐受性

喹硫平是一般耐受性良好,没有严重不良事件(SAE)通过研究期间的报道。喹硫平两个患者退出研究由于严重的镇静(星期1和星期4)则被认为是药物相关。否则不良事件在轻度至中度范围和主要是自限性。没有主题安慰剂退出研究。表4提供了一个列表的不良事件和他们的频率在各自的学习小组。

我们的研究结果表明,喹硫平与安慰剂显著降低受试者与强迫症症状未能充分应对12周的SSRI,组间差异不显著。同样的共病性抽搐的子群,没有优惠以喹硫平。有趣的是,高安慰剂反应是类似于在最近的一次失败的对照试验的奥氮平(25),但站在与积极的研究在这一领域中,安慰剂反应率较低时被证明疗效的喹硫平(23),利培酮(21),和奥氮平24]。很可能的特点研究设计或特定研究人口特征可能是促成这一发现,这些都是在下面讨论。

首先,斯里兰卡的治疗试验的持续时间增加之前的抗精神病药物应该足够的剂量和持续时间。在我们的研究中,大多数的参与者没有只有单一审判的一个斯里兰卡他们继续在研究(平均1.59 63.4%)。尤其是只有6周的治疗需要最大耐受剂量。尽管认为强迫症的最佳试验药物治疗12周,有人可能认为,更高的,最终有效剂量的斯里兰卡没有随机化之前维持一个最佳的时间。鉴于治疗剂量的斯里兰卡在强迫症通常剂量范围的上端,似乎可行,安慰剂反应率高可能反映了对斯里兰卡一旦他们已经在这些高剂量额外6周的研究。最近的研究似乎可能Shapira et al (25)可能是受到类似的影响因素。

在第二个相关点;以前的斯里兰卡试验小组的数量接收喹硫平没有预测贫穷对治疗的反应。这种效应可能是缺乏相关统计力量来检测这些差异在一组的低数量之前斯里兰卡试验是一个与众不同的特征。当然,之前已经有积极的研究在这一领域相对耐火材料使用团体基于之前斯里兰卡的试验失败的数量。结合上面的第一点,我们建议未来的工作在这个领域应该考虑更长时间在最大耐受剂量的斯里兰卡的学科分类之前治疗耐火材料。

第三,使用慢up-titration导致相对较低的平均日剂量为大多数的管理研究。例如,平均每日(周6)168毫克/天的剂量喹硫平组(中位数175毫克)只有取得的最后两周的研究。这些剂量相对较低的负盲试验中使用的那些使用低剂量喹硫平Sevincok et al (19]。相比之下积极研究使用由丹尼斯et al(喹硫平23雇了一个更快速up-titration和一个固定剂量的设计。这意味着受试者暴露于200毫克每日剂量,一般耐受性良好,从一开始的一周3。这项研究的作者,都不能显示噪音明显YBOCS差异组4周的最后一天。同样的Mc Dougle et al (21),使用利培酮,开始治疗1毫克/天一周和允许每周1毫克增量增加为6周。由第2周的开始,他们发现大多数受试者或平均日剂量治疗反应(2.2毫克)。尽管喹硫平组显著改善了在我们的研究中,明显缺乏的好处剂量高于200毫克每天看起来可能很奇怪,但是,我们不能排除这种可能性,管理这些高剂量摄入足够的时间会改变结果。除了必须指出的是,在我们研究镇静的喹硫平组高(n = 15, 75%)和10% (n = 2)过早退出率是有经验的。这样似乎更积极up-titration撤军的时间表可能导致更高的利率。相比之下,镇静的比率也高,但似乎没有限制使用的快速up-titration丹尼斯等的研究(23]。肯定疗效的证据使用低剂量的研究已经证明了6和8周时间(21,23,24],似乎治疗足够的剂量应该提前联系到星期4在6周的研究。

第四,反复的临床评估和评级的影响相对小的变化在临床严重性结合常规剂量的增加,可以增加了安慰剂反应率增加带来的乐观,倾向于虚报学生改进和相信高剂量更有可能比低剂量更有效。这可能是服用安慰剂组来说,尤其是这样的可能性大大减少镇静作为不良事件报告,因此更有可能治疗剂量增加在每个访问。我们的研究结果不同,对安慰剂反应,从大量的文献表明安慰剂反应率持续降低强迫症的治疗试验中比其他心境和焦虑障碍。虽然我们相信(1 - 3)上面讨论可能的原因为我们的发现提供的主要原因,重复评估及其潜在影响的影响不能完全忽视。

尽管每个学习小组的显著改善,应对喹硫平在SRI无增大,未能独立于安慰剂治疗受试者最后六周的治疗阶段。研究设计的局限性使与先前的研究在这方面比较困难,可能导致负面的结果。未来在这个重要的临床工作区域应该解决这些限制。

这项研究是由阿斯特拉捷利康

作者希望承认参与调查人员的贡献:博士,莫德,莫尔,Nel。波特Russouw和自己

作者和联系

1. Stellenbosch大学MRC焦虑症的研究单位,南非开普敦

   保罗·D·凯里Bavanisha Vythilingum, Soraya Seedat Jacqueline E穆勒和丹·J·斯坦

2. 精神病学与行为神经科学、麦克马斯特大学,加拿大安大略省汉密尔顿市

   Michael van Ameringen

相应的作者

对应到保罗·D·凯里。

相互竞争的利益

斯坦博士获得研究资助和/或咨询公司阿斯利康的谢礼,礼来公司,葛兰素史克,Lundbeck公司,它是一家猎户,辉瑞,法玛西亚,罗氏,Servier,苏威,住友,惠氏。

作者的贡献

PDC起草手稿和分析数据,BV协议设计,党卫军协议设计,杰姆起草手稿,统计设计、数据采集、MVM协议设计、dj首席研究员,协议设计、起草手稿。

再版和权限