补充维生素D对抑郁症的影响和一些选定的促炎症生物标记:一个双盲随机临床试验

背景

增强炎症反应和低维生素D状况都与抑郁症有关的大小关系尚不清楚。因此,本研究进行了评估的影响维生素D补充血清25 (OH) D浓度,抑郁严重程度和一些炎性生物标志物在轻度至中度抑郁症患者。

方法

为期8周的双盲随机临床试验(RCT)进行56(60岁)轻度至中度抑郁症患者,随机分配到干预(50000 IU维生素d3两周之久⁻¹)和控制(安慰剂)组。血清25 (OH) D,完整的甲状旁腺激素(iPTH) interlukin (IL) 1β,IL - 6、高敏c反应蛋白(hs-CRP)和抑郁严重程度(贝克抑郁Inventory-II) (BDI-II))最初和最后评估。

结果

观察终点,统计上显著的变化只在干预组与对照组包括增加25 (OH) D浓度(+ 40.83±28.57和5.14±23.44 nmol L⁻¹,P< 0.001)和抑郁严重程度下降(-11.75±6.40和-3.61±10.40,P= 0.003)。之间——或者组内没有显著差异观察血清IL-1β,il - 6和hs-CRP浓度。

结论

增加循环25 (OH) D浓度后8周补充维生素D(50000国际单位2周之久⁻¹)导致显著降低BDI-II分数轻到中度抑郁患者。然而,这种效应是独立的血清浓度研究炎症生物标记。

试验注册

临床试验注册代码从伊朗获得临床试验注册(注册日期:17/09/2018,注册号:IRCT20170926036425N1)和ClinicalTrials.gov(登记日期:04/12/2018,注册号:NCT03766074)

背景和目标

抑郁症已经,仍然是一个严重的威胁与加速人民心理健康出现率由于新兴冠状病毒病(COVID-19)大流行1]。由于全球家居隔离条件,经济问题(1,2和抗抑郁药物的副作用3),找到简单有效的实用的策略来控制抑郁是必要的(4]。因此,发现之间的关系的重要性因素在抑郁症是不言而喻的5]。抑郁障碍的结果提出了inter-neurons暗示可能导致困难连接大脑的不同部分通过刺激和抑制性神经元的相互作用的不平衡(6]。最近,一个有趣的理论表明,增加细胞内钙^{+ 2}(Ca^{+ 2})是抑郁症的主要原因之一,在细胞水平上6]。尽管进展发现机制参与抑郁症如炎症、-肾上腺轴(HPA)和维生素D (7,8的大小),他们的关系还不清楚。在这种情况下,炎症的重要性,一些研究人员认为这是抑郁症的主要原因(9]。相信甚至心理因素和痛苦的生活事件,首先导致增加促炎症生物标记物如IL-1β、il - 6和hs-CRP然后其次是抑郁症10,11,12]。人暴露于慢性炎症研究表明炎症和抑郁之间的双向关系(6]。这意味着抑郁由于部分大脑功能的变化与情绪的关系包括海马和下丘脑会增加促炎细胞因子(6]。另一方面,有人建议,增加促炎细胞因子包括IL-1β,il - 6和hs-CRP提升线粒体功能和活性氧(ROS),通过影响函数的神经元可能引起抑郁6]。

IL-1βT cell-stimulating能力发挥作用的神经元的结构和功能及其免疫反应(13]。最近,它已被证明,IL-1β与抑郁症有关[6,14),但这种联系的重要性及其与其他相关因素的关系在抑郁症中需要更多的澄清。

多效性的细胞因子il - 6,在免疫反应中扮演监管角色,急性期反应,在一些神经元的分化,以及[13,14]。作为炎性介质,upregulation的il - 6与一些人类疾病包括肥胖、炎症性肠病,某些类型的恶性肿瘤和眼部炎症15,16,17,18]。一些研究已经表明il - 6的角色发展萧条。即使是实验研究报道抗应激抑郁行为il - 6基因敲除小鼠(19]。然而,il - 6函数的潜在机制和对其他可能的因素在抑郁症仍然未知。

协会的c反应蛋白(CRP),另一个炎症生物标记,与抑郁症也被调查。最近的研究报道升高血清CRP浓度与重度抑郁症受试者(MDD) (20.,21),特别是在那些对治疗(20.]。尽管增强炎症反应在MDD中可能由于吸烟和饮食习惯,c反应蛋白之间的关系和MDD仍然重要即使完成调整所有混杂因素(21]。它仍然是未知的炎症和抑郁之间的联系是否有病理生理基础(20.,21或是由于一些被忽视的社会心理和/或临床混杂因素(21]。

关于饮食和炎症的反复记录协会(22),饮食方法被认为是改善抑郁症通过针对特定通路参与包括氧化应激、炎症HPA和肥胖,在别人23]。

研究最多的一个饮食因素与精神障碍是维生素D。维生素D受体(VDR)的探索在中枢神经系统(CNS)打开新的洞察这个secosteroid所谓的“non-calcemic”功能。新的研究表明维生素D的广泛活动中枢神经系统包括能源止血通过中央肾素-血管紧张素系统(RAS) (24),对自身免疫保护作用通过衰减micoglia通过特异性神经元激活信号(25)和整体心理健康在儿童和成人26,27]。维生素D的抗炎和抗氧化特性已经被记录在其他临床设置(28,29日,30.,31日),但这些效果的评估与抑郁症需要更多的研究。我们最近报道了维生素D补充剂对抑郁症的影响和某些神经递质(32]。在这段工作中,我们检查了维生素D状况之间的关联,抑郁和炎症在一个随机对照试验。

研究设计

这八周的双盲个随机对照试验是进行学科与轻到中度抑郁Baharloo医院的门诊,2018年5月到2019年6月,德黑兰,伊朗。参与者没有其他精神疾病。本研究可以找到其他地方的详细协议(33]。

56个受试者的样本大小计算通过考虑影响大小0.75和80%的权力基于之前的研究(34]根据以下公式,28名患者随机分配到每一组简单随机化程序(根据入口代码)的项目负责人33]。

入选标准是(1)60岁,2)有轻度至中度抑郁症和其他精神疾病,是精神病学家证实了。我们注册事件和旧的萧条。

non-inclusion标准是:(1)有一个历史的心脏梗塞,心绞痛,中风、肾结石、高血压、肝病、和甲状旁腺功能亢进,2怀孕或哺乳期,[3]生殖期的女性(50岁以下)没有得到足够的避孕,(4)使用营养补充剂含有维生素D从两个月前干预。排除标准:(1)缺乏意愿继续研究和(2)未能按照介入项目。更多的细节描述了协议的研究(33]。

后描述的协议和目标研究注册志愿者,进一步评估被精神病医生在报名参与者包括抑郁严重程度测定使用BDI-II问卷后在基线和干预。获得书面知情同意后,参与者被随机分配到干预或对照组和接收50000 IU维生素d3两周之久⁻¹分别或安慰剂。维生素D₃补充和安慰剂(由口服石蜡)购买Zahravi制药公司(伊朗)。安全考虑选择一个安全的剂量的维生素D补充剂是基于成人上容许摄入量水平的维生素D(4000国际单位⁻¹)[35),结果与先前的研究与高剂量的维生素D(50000国际单位工作⁻¹)[36]。所有参与者有三个访问(周0,4和8)。在第一次访问中,通用socio-demographic数据包括病史,暴露在阳光下,使用防晒霜,烟草和毒品使用习惯和饮酒得到面对面的采访期间和完成一个问卷调查。身体活动水平(PAL)的使用修改后的问卷评估”强度和各种活动对成年人身体活动水平的影响”(35]。血压和人体测量也。所有的评估都表现在研究的开始和结束。受试者被要求坚持自己的平时的饮食,朋友,和药物干预期间,按照他们的医生。

受试者接受了他们的药片(维生素D₃第一次和第二次访问或安慰剂)。补充和安慰剂是完全相似的外观和包装。没有一个研究人员或患者的治疗任务的项目除外。致盲在当前研究中是由编写入口代码的主题包的药。所有参与者收到电话提醒和书面指令的使用“消费剩下的药丸。他们还要求回报的药丸不消耗任何理由在他们的下一个访问。因此,遵循评估进行了基于药丸计数和病人自我报告。总结了研究设计的图所示。1。

抑郁症的评估

抑郁症的评估是根据医生的评估结构临床诊断访谈精神疾病诊断与统计手册的基础上,第四版(dsm - iv)标准和BDI-II得分。值得注意的是准确性和可靠性BDI-II问卷(37),以及、翻译、文化适应和验证的波斯版本(38)已被证明。在这项研究中,轻到中度抑郁被定义为一个BDI-II分数从13日至29日(37]。

人体测量

人体测量评估包括体重、身高、腰围(WC)和臀围(HC)完成。身体质量指数(BMI)和腰臀比(WHR)计算体重(公斤)除以身高²(m²HC)和WHR除以WC,分别。更多的细节描述了其他地方(38]。

血压

收缩期和舒张期血压(SBP和菲律宾)以坐姿后10分钟休息使用数字血压计(公元前08年;博尔乐,乌尔姆,德国)。

实验室调查

简单地说,一个10毫升静脉血样本收集的所有参与者对运输和存储在在寒冷的冰盒营养研究的实验室,国家营养与食品技术研究所(NNFTRI)。血清被离心分离凝块样品在室温下然后整除新鲜超小型电子管和储存在-80°C到使用。在这项研究中,酶免疫测定(EIA)方法用于评估所有生化参数如下:血清25 (OH) D (Euroimmun EIA工具包,吕贝克,德国),iPTH (Euroimmun EIA工具包,吕贝克,德国),hs-CRP (Zellbio EIA工具包,乌尔姆,德国),IL-1β(Diaclone EIA工具包,比法国)和il - 6 (IBL EIA工具包,汉堡,德国)。实验室方法前面描述的细节(33]。

维生素D的分类地位

维生素D状况分类是基于循环缺25 (OH) D的浓度(< 50 nmol l⁻¹),不足(50 - 75 nmol l⁻¹)和充分性(> 75 nmol l⁻¹)[39]。

结果

主要结果的重要高程血清25 (OH) D的浓度从基线到干预的结束。次要结果包括血清炎性标志物包括IL-1β的重大变化、il - 6和hs-CRP。血清中其他次要结果显著变化iPTH和抑郁严重程度(BDI-II分数)从基线到结束的为期八周的干预。更多的细节描述了其他地方(33]。

统计分析

定量和定性数据表示为平均值±标准偏差(SD)和绝对或相对频率,分别。的正常数据分布被Shapiro-Wilk的测试评估。比较组在基线之间的定性变量使用卡方检验。在研究设计的基础上,研究了两组在两个时间段(之前和之后的干预);因此,paired-samplet以及或Wilcoxon测试(基于正态或非正态分布的数据,分别)是利用比较类内变化和独立样本t以及或Mann-Whitney测试(基于正常或非正态分布的数据)被用来比较群体间的变化。显著性水平是P< 0.05。数据分析使用社会科学统计软件包(SPSS)软件v。21 (SPSS Inc .,芝加哥,美国)。是由意图治疗分析。进一步的细节以前描述(32]。

道德

道德伦理委员会的批准获得NNFTRI (IR.SBMU.NNFTRI.REC.1396.185)和方法都是按照指导方针和有关规定执行(NNFTRI)。临床试验注册代码从伊朗获得临床试验注册中心(IRCT20170926036425N1)和ClinicalTrials.gov (NCT03766074)。书面知情同意了从所有参与者或他们的近亲/合法授权代表(根据教育水平)在进入研究之前,。

的719名注册志愿者69名参与者(56旧事件和13例)为在这项研究中,几乎相同数量的旧病例每组(对照组干预6和7)。然而,13个受试者排除由于会议排除标准。因此,56科目(干预n控制= 28日n= 28)完成了研究。50名女性参与者(89.29%)和6岁的男性(10.71%)43.0±1.15岁。估计坚持研究的参与者协议是大约100%。没有抱怨药品不良反应,没有企图自杀的报告。

研究的一般特征和其他参数在基线组没有显著差异(表1和2)。此外,内部没有明显,差异在最后的人体测量指标的值,SBP和菲律宾。

干预后,上升25 (OH) D的浓度明显高于干预组与对照组相比(+ 40.83±28.57和5.14±23.44 nmol L⁻¹,P< 0.001)(表2)。维生素D状况两个学习小组的研究开始时没有显著差异(表1);然而,干预后干预组显著提高只是与控制一个(0(0)1(3.6),27(96.4)和4(14.3),7(25)、17日(60.7)不足,不足和充分性,分别n (%),P= 0.005))。

最后的血清浓度iPTH学习小组没有统计学差异。然而,有一个重要的类内增加在对照组(+ 5.10±6.002 pg毫升⁻¹,P< 0.001)(表2)。

干预后显著减少在BDI-II大量干预组相比基线(-11.75±6.40,P < 0.001),对照组相比显著减少,(-11.75±6.40和-3.61±10.40,P= 0.003);然而,减少BDI-II分数的对照组相比没有显著变化基线(表2)。

内没有明显或群体间差异的初始和最终的血清浓度IL-1β,il - 6和hs-CRP(表2)。

我们发现后面增加循环25 (OH) D浓度后8周补充在轻度至中度抑郁症患者伴有抑郁严重程度的一个重要恢复与对照组相比。然而,这种干预并没有显着影响的炎症状态,根据血清IL-1β、il - 6和hs-CRP浓度。

先前的研究已经报道,类似于目前的研究显著改善维生素D补充后抑郁严重程度(36,40,41,42,43,44,45,46]。最近一些调节角色情绪归咎于维生素D是由于生产的活性形式在大脑和基因表达的论述尤其在地区与情绪和社会行为(6,47,48,49,50,51,52]。考虑到最近的关于增加intra-neuron Ca的理论^{+ 2}浓度作为一个负责任的因素干扰抑制和刺激神经元之间的平衡(6),它已经表明,维生素D可能调节角色intra-neuron Ca^{+ 2}由于其浓度gene-dependent函数(50,53,54]。维生素D可能会减少^{+ 2}信号通过几种机制包括:(1)calbandin和小清蛋白基因表达的上调,将Ca^{+ 2}缓冲形式(9];(2)老年病的Ca^{+ 2}泵(PMCA)和Na⁺/ Ca^{+ 2}换热器(NCX1)质膜,因此外出额外的Ca^{+ 2};和(3)l型Ca的下调^{+ 2}渠道(CaV1.3 & CaV1.2)海马和皮层的神经元(9]。然而,一些研究也没能证明在抑郁严重程度显著改善维生素D补充(34,55,56,57]。这些争论可能归因于设计的研究,最初的血清25 (OH) D浓度的参与者,剂量和类型的补充维生素D (D₂与维₃),干预时间的补充方法,目标人群的年龄,存在其他并发症和额外的同时干预措施。其中,25 (OH) D的基线循环浓度和剂量的维生素D补充是特别重要的55]。值得注意的是本研究的大多数参与者最优水平的血清25 (OH) D的基线。然而,补充维生素D是仍然有效的减轻抑郁症状。很可能“足够多”维生素D应该有针对性的抑郁症患者。

在最近的研究中,8周补充维生素D是不能显著改变血清炎性标志物浓度包括IL-1β、il - 6和hs-CRP受试者轻到中度抑郁。以前一些观察性研究的结果显示循环炎症介质浓度成反比(il - 6和hs-CRP)与抑郁症和25 (OH) D科目(8,58]。然而,相关的结果旨在调查维生素D的影响抑郁严重程度和促炎症生物标记一直存有争议。同意我们的结果,介入的一项研究表明,补充维生素D(50000国际单位两周之久⁻¹)8周没有降低血清il - 6 (59)成人受试者与抑郁症和hs-CRP浓度(60]。相比之下,一些调查报告显著抑制效果12周补充维生素D(50000国际单位2周之久⁻¹)在血清hs-CRP抑郁症患者与对照组相比(43,61年]。

炎症会影响神经功能负责萧条以来在几个方面,抗炎等因素维生素D可能发挥作用在控制炎症,因此通过各种机制[抑郁严重程度9]。应该注意,炎症提高线粒体的功能和生产的ROS,深深影响神经元的功能(9]。似乎ROS主要通过抑制合成神经递质参与抑郁症如5 -羟色胺和增加Ca^{+ 2}信号通过增加的敏感性三磷酸肌醇受体(IP3)和神经元的谷胱甘肽资源的消耗会引起抑郁症的发展(9]。后发现大脑的论述,建议gene-dependent函数的维生素D可能减少活性氧的生产影响基因表达的DNA^脚注1通过抑制-demethylase hyper-methylation发起人负责基因转录的9]。另一方面,它提出了维生素D也可以控制活性氧的作用可能通过维护血清素的体内平衡调节基因表达的色氨酸羟化酶1 & 2 (TPH1 & TPH2),色氨酸合成途径的关键酶。此外,维生素D也会影响老年病ROS的谷胱甘肽的功能来弥补失去的资源(9]。

有趣的是,最常用的抗抑郁药物,包括Fluxetine,消炎作用[62年,63年),甚至最近已经被提议作为抗炎治疗对新出现的冠状病毒感染(64年]。

限制

这项研究有一些局限性。首先,维生素D补充剂的短期影响抑郁症的严重程度未必反映了长期结果。其次,我们的大多数参与者足够的基线循环25 (OH) D的浓度,这可能隐瞒任何可能的协会在抑郁、炎症和维生素D是一个伟大的需要精心设计的相关的持续时间较长的阐明维生素D对抑郁障碍的影响。除此之外,同时评估维生素D补充剂的影响抑郁症患者谷胱甘肽和细胞因子可能是非常有益的探索小说通路抑郁症的发病机理。此外,评估PMCA维生素D对基因表达的影响,NCX1和l型CaV1.2 CaV1.3需要进一步的研究。目前的研究有一些优势,包括双盲个随机对照试验设计,安全剂量的维生素D补充剂和控制混杂因素(例如,人体测量指标,SBP和菲律宾)。

八周补充维生素D(50000国际单位两周之久⁻¹)导致显著增加血清25 (OH) D的浓度成人受试者轻到中度抑郁是伴随着改善他们的抑郁程度。这种效应是独立的循环浓度IL-1β,il - 6和hs-CRP。

我们的研究结果阐明潜在抑郁症的病理生理学的机制、未来也可能有助于预防和治疗方法。

在当前的研究中使用的数据和分析可从相应的作者。

1. 背景:脱氧核糖核酸。

BDI-II:

贝克抑郁Inventory-II

体重指数:

身体质量指数

COVID-19:

冠状病毒病

c反应蛋白:

c反应蛋白

Ca^{+ 2}:

钙^{+ 2}

中枢神经系统:

中枢神经系统

菲律宾:

舒张压

dsm - iv:

精神疾病诊断与统计手册第四版

环境影响评价:

酶免疫分析法

HC:

臀围

HPA:

肾上腺皮质

hs-CRP:

高敏c反应蛋白

IL:

Interlukin

iPTH:

完整的甲状旁腺激素

IP3:

三磷酸肌醇

CaV1.3 & CaV1.2:

l型钙^{+ 2}渠道

MDD:

重度抑郁症

NCX1:

Na⁺/ Ca^{2 +}换热器

NNFTRI:

国家营养与食品技术研究所

朋友:

身体活动水平

PMCA:

钙泵

个随机对照试验:

随机临床试验

拉:

肾素-血管紧张素系统

ROS:

活性氧

SD:

标准偏差

SPSS:

社会科学统计软件包

SBP:

收缩期血压

TPH energy:

色氨酸羟化酶

厕所:

腰围

WHR:

腰围与臀围

论述:

维生素D受体

所有实验室工作进行营养研究的实验室,NNFTRI。太太的帮助Marjan Rismanchi和阿里Kalayi在实验室分析是感激。我们承认Baharloo医院和门诊管理人员特别感谢阿拉伯女士和Nami太太,护士Baharloo医院内科部分主管血液采样。我们也感谢所有参与者的研究。

提交申报

宣布工作描述并没有发表之前,不考虑其他地方出版。出版的手稿也批准所有作者和默许或明确的负责任的机关工作,,如果接受,它将不会被发表在其他地方相同的形式,在英语或其他语言,包括电子没有版权持有人的书面同意。

这项工作是由国家营养与食品技术研究所(NNFTRI)(格兰特数字450/1701)。

作者和联系

1. 科学翻译和公共部门食品和营养教育学院营养与食品技术,国家营养与食品技术研究所、7 - Shahid Hafezi(西Arghavan)圣Farahzadi大街上。Sanat平方。德黑兰Shahrak ((Gharb), 1981619573,伊朗

   米娜Kaviani

2. 营养研究的实验室,学院营养与食品技术,国家营养与食品技术研究所、7 - Shahid Hafezi(西Arghavan)圣Farahzadi大马路,Sanat平方。德黑兰Shahrak ((Gharb), 1981619573,伊朗

   Bahareh Nikooyeh & Tirang r . Neyestani

3. 伊玛目霍梅尼医院复杂,拟平方,1419733141,德黑兰伊朗

   Farnaz Etesam

4. 贾汗赫克马特诊所,东Aseman 1 - 4号Paknejad大马路,德黑兰,伊朗Saadat阿贝德

   Siroos Jahangiri Behnagh

5. 铁路平方,Baharloo医院,Behdari圣,德黑兰,伊朗

   哈米德穆哈马迪Kangarani & Mohammad Arefi

6. 生物学系、基础科学学院、科学和研究分支,伊斯兰自由大学,Daneshgah大马路,西蒙Bulivar大马路,德黑兰,伊朗1477893855,

   Parichehreh Yaghmaei

贡献

作者米娜Kaviani:她在研究设计了,写了协议和执行所有领域工作(采样、干预、实验室测试、数据分析),以及文献搜索。同时,最初的手稿是她写的。作者Baharehe Nikooyeh:统计分析是在她的监督下执行的方向。作者Farnaz Etesam:她在研究设计(精神病学)一部分贡献,抑郁症病人的诊断和选择参与者。作者Siroos Jahangiri Behnagh:他的贡献在抑郁症病人的诊断和选择参与者。作者哈米德穆哈马迪Kangarani:他的贡献在抑郁症病人的诊断和选择参与者。作者穆罕默德Arefi:他的贡献在接受项目的建议并协调实施Baharloo诊所的医院。作者Parichehreh Yaghmaei:她论文的顾问。作者Tirang r . Neyestani(通讯作者):最初的想法从他的研究。他的贡献在研究设计以及管理的实验室测试和文献搜索,并完成手稿。 All authors contributed to and have approved the final manuscript.

相应的作者

对应到Tirang r . Neyestani。

伦理批准和同意参与

道德伦理委员会的批准获得NNFTRI (IR.SBMU.NNFTRI.REC.1396.185)和方法都是按照指导方针和有关规定执行(NNFTRI)。临床试验注册代码从伊朗获得临床试验注册中心(IRCT20170926036425N1)和ClinicalTrials.gov (NCT03766074)。书面知情同意了从所有参与者或他们的近亲/合法授权代表(根据教育水平)在进入研究之前,。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

出版商的注意

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