开发一个临床决策工具基于网膜电图监测严重精神疾病的风险

背景

我们已经表明,视网膜电流图可以区分严重精神疾病患者(SMI)和健康对照组在先前的研究。我们现在打算提高ERG作为生物的发展和临床实用工具来监控重度精神病的风险。

方法

301年重度精神病人的样本(双相情感障碍和精神分裂症)和200控制第一次被分成一个培训(N= 401)和测试数据集(N= 100)。使用ERG的逻辑回归模型在训练数据,而外部验证测试数据和歧视的能力进行了评估。决策曲线分析被用来测试的临床实用性。此外,不确定性的识别阈值基于two-graph ROC和不确定性的区间是用于提高预测。

结果

ERG的区别的评估显示很高的敏感性(91%)和特异性(89%)在考虑不确定性水平。此外,从0.14到0.95的预测概率的测试数据,使用我们的ERG的净收益模型来决定是否干预超过“从不”或“始终”之类的干预。

结论

ERG预测重度风险与高水平的准确性,当不确定性是占了。本研究进一步支持ERG的潜力成为一个有用的临床决策工具来决定行动的主题重度精神病的风险。然而,仍然需要进一步研究在纵向研究评估仪器的外部效度。

严重精神疾病的早期检测的重要性(重度),如精神分裂症和双相情感障碍,被广泛认可。大量文献表明,提示干预改善精神病症状患者的临床结果,甚至可能阻止或至少推迟精神病的样子(1,2,3]。然而,目前没有“黄金标准”工具来识别重度的外观。两个临床早期检测仪器已经广泛认可:高危精神状态的综合评价(CAARMS) [4)和结构化面试有前驱症状的综合征(口)5]。据报道,速度过渡到精神病个体识别为高风险根据这些乐器是大约36%经过3年的随访(6]。虽然这些临床症状明显是敏感的检测对发展中SMI,仪器缺乏特异性,很大一部分高危个体不会运输一个完整的精神病发作或可能,而现在糟糕的功能性结果或其他精神障碍共病(7]。此外,那些不标记为高危运输将承担精神负担的耻辱和/或可能获得不适当的照顾。因此,进一步研究应该建立一个检测系统的重度增加疾病预测的准确性,减少不必要的歧视的风险,使临床医生提供适当的管理根据每个人的需要。

另一个挑战是,重度精神病的诊断工具是基于症状标准主要依赖病人的报告。不同于其他疾病,如癌症,诊断和预后的评估依赖于特定的生物标志物,缺乏生物测试批准临床使用(8在精神病学。这妨碍了努力定义可靠的临床精神疾病的阶段9),从而使适当的筛选和监控的实现方法。因此,越来越多的研究人员将他们的兴趣发展准确的心理健康疾病的生物标记物如重度。

中潜在的生物标记物,视网膜了近年来特别感兴趣,由于其常见的胚胎起源与大脑暗示这个器官结构和功能的改变可能与一些视网膜的变化(10,11]。网膜电图(ERG),一个非常著名的仪器通常用于评估视网膜感光细胞的功能电响应(即。明视觉,视杆细胞暗视觉和视锥细胞(12]),已被证明是一个有前途的工具来识别重度鉴于ERG异常精神障碍患者被发现在几项研究[13,14,15]。此外,我们的研究团队已经报道非常高的精度区分患者和健康对照组(91%的精神分裂症和双相情感障碍为89%)使用ERG测量[16]。我们先前的研究也报道了ERG异常甚至在年轻后代遗传风险的重度(17),我们观察到的ERG异常和认知障碍之间的关联在后代在早期症状的出现(18]。

本研究旨在提高ERG的发展作为生物工具监控对重度精神病的易感性。为了这个目的,一个预测回归模型被开发使用ERG的措施。只有明(锥)反应包括在模型中考虑到除了ERG的有效性作为一个生物学工具,这一次我们感兴趣的是其临床使用的效率(明ERG只需要10分钟的光与暗适应ERG需要20 - 30分钟的暗适应)。因为我们的重点是预测重度的脆弱性的发生第一次症状之前,是否对精神分裂症和双相情感障碍,两种疾病被组合在一起,视为重度。同时,鉴于公认的基因重叠精神分裂症和双相情感障碍他们可以共享易感性(19,20.]。自应特别注意假阳性的危害那些可能不必要的针对性和假阴性那些可能会错过进一步监测,ERG回归模型的临床效用评估使用技术,提出了一个“净效益”值,给出了不同的称重真和假阳性(21]。此外,三个级别的确定(即。,probable SMI, uncertain, and no disease) instead of two were established so that the third category of uncertainty would identify individuals for whom the ERG may be inconclusive. Hence, the uncertain intermediate level will not immediately receive a psychiatric label but will still benefit from further monitoring.

数据源和人口研究

这是一个横断面研究神经科学和心理健康研究伦理委员会批准的机构(CIUSSS Capitale-Nationale)。数据库之前分析显示ERG的高精度预测(16]。然而,由于目前的目标是加强发展的初步筛选仪器检测对重度,无论是精神分裂症和双相情感障碍、学科与两个诊断相结合,获取样本N= 301名重度无关和稳定门诊病人。参与者称他们从大学医院治疗精神病学家或地区精神部门从魁北克市和Beauce省份魁北克地区。入选标准是有精神分裂症和双相情感障碍的诊断根据dsm - iv标准,年龄在21岁到55岁之间,拥有正常视力没有已知的眼部病变。排除标准在大脑和代谢紊乱,怀孕,使用药物包括大麻在过去24小时内,有两个时区旅行前1月内实验,和工作在夜班(可能破坏视网膜内部时钟)17,22]。

在我们以前的工作(详细16健康受试者)是通过相同的广告招募魁北克人口。排除标准是一样的病人,外加有轴我dsm - iv诊断和积极的精神分裂症家族史,双相情感障碍或抑郁谱系障碍。为所有参与者签署同意了。

ERG测量包括预测的回归模型

ERG录音进行nondilated眼中每赢et al ., 201023)使用Espion (E2、E3)系统和颜色圆顶ganzfeld (Diagnosys LLC洛厄尔,MA),背景设定在80 cd / m2和记录从双眼实现迪泰电极放置到结膜囊。ERG的可靠性和再现性收购协议和技术用于这项研究被广泛证明(23,24,25]。关于协议的更多细节,可以发现在早期出版16]。简单地说,两个组件的一个典型的ERG波形测量:a -和b-waves。对于每一个组件,两个参数是注册:振幅(amp)和延迟(lat)。这些参数是衡量两个步骤:固定亮度为7.5 cd•s / m2和V_马克斯(定义为平均ERG反应获得的光泽,13.3,23.7,和50.0 cd按赫伯特•s / m2 et al . 2017年)(26]。ERG对参与者的诊断技术人员不清楚。此外,参与的可接受性学习和与ERG评估受影响的参与者之间非常高(95%)。

加强ERG的临床实用性,这已被证明是一个潜在的生物标记(16),特别注意给仪器的实用性和易用性。因为锥ERG评估需要光适应仅10分钟,而不是棒评估需要20到30分钟的暗适应,两个逻辑回归模型开发了一个先天(使用向后和向前逐步方法)。一个模型包括两个锥+杆ERG参数测量,另一只包括锥ERG参数测量。两种模型取得了几乎相同的性能精度(见图1在补充);因此,只有锥ERG参数被用于这项研究是为了减少不适的参与者。

统计分析

在R 4.0.3版本进行了统计分析。第一部分的分析的发展回归模型(使用全球语言监测机构(27)和stepAIC函数(28])。为此,总样本随机使用80:20比例分割成一个训练数据集(241年重度和160名健康对照组)和测试数据集(60 SMI和40名健康对照组)。逻辑回归模型然后在训练数据集开发预测临床状态(重度与控制),使用锥ERG测量作为预测变量。反是瞳孔大小、年龄和性别选择根据我们以前的出版物(22,26,29日,30.]。向后和向前逐步方法适用于变量的选择。回归模型的假设都是充分满足诸如独立性、常态和多重共线性或极端的异常值。

在第二部分中,预测ERG模型的质量评估。为此,模型稳定性和可能的过度拟合评估使用分析交叉验证与脱字符号包31日]。此外,内部验证被估计明显性能评估(在训练数据集)使用两个指标:Nagelkerke R2和荆棘的分数。标定是视觉和Hosmer-Lemeshow评估测试作为一个指标。然后,外部验证和歧视的能力(用ROC曲线下的面积表示{AUC-ROC})使用测试数据集进行评估。下面的研究遵循三脚架声明报告标准预测模型(32,33]。

第三部分分析评估的临床效用回归模型使用决策曲线分析技术(34,35]。在这种技术,“净效益”值计算使用公式1,其中pt.表示开发重度和阈值的概率n是总样本。

通过提供基于pt的片面性,重量可以代表pt.之间的理论关系预测的疾病和假阳性和假阴性结果的相对价值。然后,解释的潜在临床应用价值回归模型,另外两个极端的净效益值计算两个假想的临床情况(36]:1。所有参与者都积极的(因此,0假阳性),所以他们都得到进一步干预,2。都是消极的(因此,0真和假阳性),所以没有干预。最优策略将净效益最高的价值。这种方法假定pt.代表医生或病人的阈值将决定去追求未来的干预(例如,早期治疗或监控改变症状)。因此,“合理范围的风险阈值”将定义;这种“合理”的范围意味着没有人会超出范围的合理使用pt.决定治疗(36]。

最后,最后ERG回归模型应用于测试数据集,和三个级别的预测建立了确定性:1。最有可能的是,重度2。不确定,和3。最有可能的是,没有疾病。利用这些结果,以下计算预测准确性的措施:灵敏度、特异性和准确性。截止值定义了三个层次的获得是通过比较两种trichotomization方法根据其准确性的措施。第一个方法修改ROC分析被称为两个图中华民国(TG-ROC) [37]。该方法选择最特定范围的模型分数是最好的决定支持或反对一个诊断时使用。因此,两个阈值与预选的敏感性和特异性为90%。因此,两者之间的一个中间或边缘范围被确定阈值,只有中间范围外的结果被认为是确定的。第二种方法称为区间的不确定性(38]。它定义了一个区间在十字路口,“健康”和“疾病”分布是相等的。为此,一个R函数(38)计算真阴性和假阴性为所有可能的决策阈值低于十字路口和计数的真阳性和假阳性的决定阈值以上的十字路口。然后,它会搜索所有可能的上下组合和选择不确定的时间间隔与特异性和敏感性低于给定值为0.55;因此,它定义了模型分数更好的诊断(即不使用。,不确定的级别)。

表1总结了临床和人口特征的主题和显示之间没有显著差异被发现301年重度精神病患者和200名健康对照。百分之五十的重度患者诊断为双相情感障碍,而其他50%患有精神分裂症。处方药也表中描述1。ERG措施没有缺失的数据,如预期,未经调整的联想(SMI)结果显示统计学意义关系的ERG参数(即。,一波振幅、b-wave振幅和b-wave延迟);进一步的细节展示在表1在补充部分。

质量评估的预测模型

最后产生的最佳模型分段法包括以下变量:一波amp固定,b-wave lat固定,b-wave lat Vmax一波lat Vmax,年龄和性别。完整的模型,包括所有的变量提出了表2在补充。表2显示器的内部验证最佳模式显示明显的表演很好荆棘得分为0.16(1.0将是最糟糕的分数)和PseudoR2 Nagelkerkes得分为0.45分(越高越好)。视觉上,校准好(见图。1),Hosmer-Lemeshow测试显示p值为0.74,这也表明一个好的回归健康。最好的模型提出了一种高AUC-ROC 0.85和0.77的准确性。所有的参数后保持稳定分析交叉验证伪R2为0.41,荆棘得分为0.16,Hosmer-Lemeshow p值为0.66。

外部验证使用的测试数据集也在桌子上2;有趣的是,在这个模型中,发现了更好的性能度量(伪R2的平方0.48,荆棘得分0.15,和良好的校准视觉和统计:p值= 0.72)。区别的能力仍高,精度0.81和0.87 AUC-ROC(置信区间:0.80—-0.94)。因为药物可能代表“需要考虑在我们的结果,进行灵敏度分析,包括药物最好在最后的模型(见表3在补充);结果仍然强劲,因此没有在这项研究中提出的。另外,我们之前的出版物没有重要影响变量的回归分析(16]。

回归模型的临床效用

图2显示测试数据集上的决策曲线分析评估。这说明,使用ERG的净效益预测模型做出临床决策超过假设情况的干预与所有的参与者和超过没有人接受任何干预的净效益。ERG的临床效用保持优越的预测从0.14到0.95,可以假定构成了“合理范围的风险阈值”(39对于大多数临床医生)。

预测确定的三个层次提出了表3。两个trichotomization方法应用到模型中使用的测试数据集产生了非常相似的截止点> 0.89的一个很高的预测性能。TG-ROC方法表现略好(精度= 0.90、敏感性= 0.91和特异性= 0.89)比不确定性区间的方法(精度= 0.89、敏感性= 0.89和特异性= 0.88)。

之前的工作显示,ERG参数提供一个非常准确的区分精神分裂症和双相情感障碍患者与健康对照组(16]。这一次我们的研究提出了一个简化的回归模型,进一步支持ERG的效用作为生物仪器监控的风险重度(重组两个精神分裂症和双相情感障碍)。结果证实了非常高的准确性和提高效率的临床效用的ERG只使用锥ERG评估这是耗时少让病人更舒适的体验。

明显的性能预测模型显示很好的歧视,外部验证使用后保持健壮的测试数据集。trichotomization后区别的值(敏感性= 0.91,特异性= 0.89,和准确性= 0.90)和0.87的AUC-ROC仍然明显高,特别是当相比其他提出生物标记:与事件相关电位(精度= 0.79,= 0.78敏感性,特异性= 0.80)(40),脑电图(敏感性= 0.89,特异性= 0.47)41),blood-based实验室测试(敏感性= 0.83,特异性= 0.83,AUC-ROC = 0.89) (42),眼球运动异常(精度= 0.98)43]。结果也优于其他检测仪器基于症状,如CARMS和口,汇集的敏感性和特异性估计分别为0.66和0.73,分别报道一个荟萃分析44]。以上仪器相比,ERG的从容和记录速度使它成为一个强有力的候选人供临床使用。

明ERG作为生物标志物的潜力也被支持的其他出版物之间的显著差异在锥函数重度精神病患者和健康对照组(13,45,46),尽管ERG的协议测量在研究可能有所不同。此外,越来越多的证据表明视网膜结构和功能变化可能反映了进步的大脑神经退化精神障碍(10,11,47),如多发性硬化和阿尔茨海默病(48,49,50]。

这项研究还提供了洞察的临床效用ERG作为工具,可用于决策的风险(例如,监测重度或提供干预)。ERG的净效益仍优于极端假设的场景假设所有参与者都积极的为重度,因此需要进一步干预。一系列的优势是明显的阈值概率在0.14 - -0.95之间。然而,这种方法有一定的局限性。首先,还没有“黄金标准”的方法比较决定曲线Fig。1和使用决策曲线分析还很新的精神研究,这就可以解释缺乏其他潜在生物标志物评估技术。因此,本研究提出的决策曲线分析应该被谨慎的说明我们的模型的潜在价值。一个干预基于这种类型的决策工具仍然需要进一步调查清楚之前决定的指导方针。第二,决策曲线分析依赖于感兴趣的疾病的患病率51),这意味着未来的研究针对不同人群在早期阶段疾病的预计将有不同的流行,这将对结果有重要影响的决定曲线。

另一个限制是横断面研究的性质,尽管提供了宝贵支持ERG作为生物标志物的发展,仍视为临床前期探索性阶段,目前的模型预测组成员(重度精神病人或健康受试者)而不是重度的未来发展。最后,过度拟合是一个中央关注;然而,外部验证尝试使用测试数据集,结果依然强劲。未来的纵向研究和复制在不同样本需要解决上面提到的所有限制。

然而,这项研究的主要力量是501人的大样本和重度(301和200名健康对照);这允许我们获得更精确的估计和捕获种群的多样性。另一个主要力量是引入的不确定性的诊断水平。众所周知,一个精神病诊断带有社会耻辱感,导致更多的心理健康问题和功能障碍。这里的不确定性水平代表通过一个中间区域预测的值不够准确诊断。因此,它允许从业者做出临床决策对未来行动以最小的误分类率和提高了准确性或正确的分类。换句话说,它提供了一个选项来提供进一步的监测不确定病人诊断没有精神负担的耻辱和增加信心。

ERG预测重度风险与高水平的准确性,当不确定性是占了。鉴于尔格是一种无创性乐器已经可以在临床设置短明协议可能就足够了,它可能有潜力成为一个有用的临床决策工具介入高危对象之一。然而,细节的介绍在重度的发展轨迹和相应的类型的临床决策需要在纵向的群组研究中进行进一步调查。

所有生成的数据或分析在这项研究中都包含在本文及其补充信息文件,更多的细节可以从相应的作者以合理的要求。

ERG:

网膜电图

重度:

严重的精神疾病

CAARMS:

综合评估风险的心理状态

口:

结构化面试有前驱症状的综合症

Amp:

振幅

纬度:

延迟

AUC-ROC:

ROC曲线下的面积

TG-ROC:

两个图中华民国

我们要感谢所有的参与者和专业研究助理,琳达·勒瓦莱丽•Beaupre-Monfette Marie-Claude Boisvert Claudie地方,乔安妮·拉瓦招募患者的宝贵支持。

这项研究是由一个操作由加拿大健康研究所Merette和赫伯特。

作者和联系

1. 社会预防医学,医学院,QC,加拿大魁北克拉瓦尔大学

   然而Peredo

2. CERVO大脑研究中心,魁北克,加拿大的QC

   然而Peredo,马克·赫伯特&尚塔尔Merette

3. 五官科、医学院、QC、加拿大魁北克拉瓦尔大学

   马克·赫伯特

4. 精神病学和神经科学、医学院、QC、加拿大魁北克拉瓦尔大学

   尚塔尔Merette

贡献

然而Peredo是一个博士生,目前的研究是她的博士论文的一部分,她参与了概念化,正式的分析、调查、可视化和初稿的写作。尚塔尔Merette是神经学主任生物统计学平台,全面拉瓦尔大学教授的精神病学和神经科学,她参与了概念化,数据管理,资金收购,调查方法,软件,监督和审查和编辑。马克·赫伯特是一个完整的拉瓦尔大学眼科教授,光生物学和视觉电生理实验室主任CERVO大脑研究中心。他参与方法,监督、审查和编辑。作者(年代)阅读和批准最终的手稿。

相应的作者

对应到尚塔尔Merette。

伦理批准和同意参与

这个项目和所有的方法都是神经科学和心理健康研究伦理委员会批准的CIUSSS Capitale-Nationale按照有关指导方针和规定。为所有参与者签署知情同意了,从法定监护人或近亲参与者有精神障碍,由我们的机构伦理委员会审查。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

拉瓦尔大学教授,赫伯特和Merette列为共同发明人的专利申请达成。不。:16/685960) entitled “Use of electroretinography (ERG) for the assessment of psychiatric disorders” and hold shares in a start-up company (diaMentis) which owns a licence from Laval University to further develop and commercialize the claims listed in the patent application. No other competing interests for Peredo.

出版商的注意

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