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评估两种转录后BDNF调节因子TTP和miR-16在精神分裂症患者外周血中的表达

manbetx安卓app体积22，文章号:771（2022）引用本文

摘要

精神分裂症(SCZ)是一种严重的精神疾病，其病理生理机制尚不清楚。脑源性神经营养因子(BDNF)是一种神经营养因子，与突触可塑性、学习和记忆以及神经发育和神经保护有关。在SCZ的神经生物学研究中，神经发育和神经毒性相关成分在SCZ病理生理学中的重要性已被强调。本研究的目的是研究已知的BDNF表达调节因子曲芪丙氨酸(TTP)和miR-16这两个变量的显著表达。纳入50名伊朗阿塞拜疆SCZ患者，50名健康志愿者年龄和性别匹配作为对照。定量聚合酶链式反应检测了SCZ患者和健康人外周血(PB)中TTP和miR-16的表达水平。患者的TTP表达水平高于对照组，无论性别或年龄(后验β = 1.532，调整后P-value = 0.012)。TTP和miR-16表达水平在SCZ患者和健康对照组中均显著相关(r= 0.701,P< 0.001和r= 0.777,P分别< 0.001)。由于TTP在SCZ中表达增加，且TTP与miR-16之间存在显著相关性，有助于用富au元素作用于靶mrna，该机制可被认为是SCZ中的影响因素。

同行评审报告

简介

精神分裂症(SCZ)是一种与持续性或复发性精神病相关的精神障碍，全世界有2100多万人患有精神分裂症，多发于青春期晚期和成年早期[1］．精神病是一种不正常的精神状态，患者无法区分现实与非现实[2］．主要症状概括为幻觉、妄想和行为、思想和知觉紊乱[3.］．在标准分类中，SCZ的症状分为两类:阳性和阴性。幻觉、妄想和形式思维障碍以阳性症状为特征，快感缺乏、言语困难和缺乏动机为阴性症状[4］．SCZ可被归类为一种神经发育疾病，导致该疾病的遗传因素和环境因素之间没有明确的界限[3.］．据估计，70%至80%的患者有发生遗传性SCZ的风险[5］．与SCZ相关的一级是最重要的风险因素，使发病率增加6.5% [6］．当父母中只有一方受到影响时，风险高达13%，当双方都受到影响时，风险高达50%。对同卵双胞胎的研究也表明，超过40%的病例同时影响双胞胎[7］．

脑源性神经营养因子(BDNF)是中枢神经系统中最重要的神经营养因子[8］．这种情况出现在大脑的各个区域，包括海马体、皮层、下丘脑、杏仁核、孤束核和黑质。除了中枢神经系统，BDNF也由外周组织释放[9］．动物研究表明，脑内BDNF水平与血清中BDNF水平呈正相关[10，11］．BDNF作为一种厌食症信号分子，具有多种功能，包括神经营养活动、能量平衡、心血管调节、食物摄入和体重[12］．证据表明，BDNF缺乏在SCZ等精神疾病的病因学中发挥作用，因为其根本参与大脑功能[13，14］．精确的BDNF水平调控对于确定生物学结果至关重要。BDNF敲除杂合小鼠BDNF水平降低50%与各种中枢神经系统异常有关[15，16］．相反，在阿尔茨海默病的小鼠模型中，由BDNF水平的直接负调控因子microRNA (miR)-206减少引起的内源性BDNF增加2倍，缓解了疾病表型[17］．然而，尽管BDNF具有生物学和可能的临床重要性，但控制BDNF水平的过程尚不完全清楚。

3’非翻译区(3’UTR)中调控mRNA稳定性的元素调控关键调控蛋白，如神经营养因子[18］．富含腺苷酸和尿苷酸(AU)的元件(AREs)位于3'UTR的50-150 bp区域，是反式作用are结合蛋白(are - bps)的结合位点，其作用是稳定或破坏转录物[19，20.］．虽然AREs的精确一致序列还没有很好地建立，但AREs通常以AU含量高和AUUUA五聚体的存在来区分[19］．根据目前的估计，AREs预计存在于8%的人类转录组中。然而，只有极少数的AREs被实验验证为ARE-BPs的功能靶点[20.，21］．TIS11/TTP家族are - bp, tristetraprolin (TTP)，丁酸反应因子1 (BRF1)和2 (BRF2)通过与AREs结合靶向mrna快速降解[22，23］．另一方面，大量研究表明，表观遗传过程，如microRNAs (miRNAs)，可能介导环境压力和基因表达之间的关系[24］．MiRNAs是单链短(22 bp)的非编码rna，可在转录后影响基因表达[25］．一般来说，miRNA的作用是与3'UTR中的种子序列结合，并通过降解或翻译抑制抑制mRNA的产生[26］．

多项研究揭示了TTP通过ARE位点对BDNF的影响[27，28，29]， mirna特异性数据库估计miR-16具有靶向BDNF的能力。在本研究中，我们在一项病例对照研究中检测了两种影响因子TTP和miR-16在精神分裂症患者中的表达，它们可以破坏BDNF的调控表达水平。

材料与方法

研究设计

本研究中研究的基因和miRNA的选择是基于我们之前研究中阿尔茨海默病调节轴的设计[27］．简单地说，使用AREsite数据库[30.]，一个富含AU元素和相互作用及寿命调控直接证据的数据库，选择ATTTA基序，插入ENSG00000176697作为靶基因(BDNF)，通过ARE位点鉴定影响BDNF的基因。为了选择一个miRNA进行研究，将BDNF作为靶基因输入miRTarBase [31]和miRWalk2.0 [32]的数据库，以识别验证和预测的mirna，目标提到的基因。TargetScan [33]用于显示mirna与BDNF的结合位点。

参与者和样本

这项研究是在急性期精神病学调查(ARAS)的框架内进行的[34，最近在阿塞拜疆出版。伦理委员会核准了大不里士医科大学(IR.TBZMED.REC.1399.462)的研究方案。招募了50名近期发病的SCZ成年患者(不到2年)和50名年龄和性别相同的健康对照。诊断基于SCID (DSM-5结构化临床访谈[35])澳门精神疾病诊断及统计手册[36，第五版(DSM-5)。SCZ患者使用药物naïve。在本研究中，排除标准为22q11.2缺失综合征、智力障碍和药物滥用(吸烟除外)。为了评估对照参与者，小型国际神经精神病学访谈[37]被使用。怀孕、精神问题或全身性疾病被认为是对照组的排除标准。一级家庭中有严重精神疾病(SMI)的个体也被排除在外。重度精神障碍是指持续性、需要持续治疗并对功能有重大影响的精神疾病，如慢性精神障碍、双相情感障碍和严重人格障碍[38］．在所有参与者和/或其护理人员提供书面知情同意后，收集10ml PB。

定量聚合酶链式反应

根据制造商的方案，使用Hybrid-RTM血液RNA纯化试剂盒(GeneALL，首尔，韩国)从全血中提取总RNA。Nanodrop被用来评估提取的RNA的浓度和质量(Thermo Scientific, Wilmington, DE)。按照制造商的说明，使用HyperScript™试剂盒(GeneAll)合成cDNA。cDNA制备后保存于-20℃备用。表格1列出了用于扩增TTP、管家基因、次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1 (HPRT1)的引物，以及作为参考RNA的has-miR-16-5p和U6 snRNA的独特茎环引物。使用Step OnePlus™Real-Time PCR和RealQ Plus2x Master Mix进行qPCR (Ampliqon，欧登塞，丹麦)。

表1用于表达试验的引物
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QPCR的统计分析

数据分析借助R v.4软件包brms、stan、pROC和GGally进行。我们评估了健康对照组和SCZ患者PB样本中hsa-miR-16-5p和TTP的表达。采用多元贝叶斯分位数回归模型，比较miR-16-5p和TTP在SCZ患者和健康对照组中的相对表达。我们使用非对称拉普拉斯分布来参数化对数转换的因变量，因为相对表达式具有非正态模式(相对表达式)。我们利用具有位置(mu = 0)、尺度(sigma = 1)和不对称参数分位数(q = 0.5)的不对称拉普拉斯分布进行分位数回归。在Sigma之前，默认brms已被考虑在内(学生t)。性别*群体互动的变量和影响具有显著或边缘p值(p< 0.1)的单因素数据分析均纳入多元回归模型。最后一个模型是性别和年龄调整。选取帕累托平滑重要抽样遗漏交叉验证(PSIS-LOO)值最小的模型[39］．对性别和年龄的影响进行了调整。调整后的p值为0.05被认为是显著的。上述基因的表达也在整个年龄组和男性和女性之间进行了评估。在SCZ患者和健康对照个体中，使用Spearman相关系数评估研究变量之间的相关性。使用受试者工作特征(ROC)曲线研究确定基因的诊断能力。该模拟用于研究n、似然和先验对幂的影响。在R 4.2环境中使用RStan、loo和brms包进行统计分析[40］．

结果

基因与MiRNA选择

AREsite数据库确定了三个能够靶向BDNF基因mRNA并在转录后调节其表达的基因，包括TTP、HUR1和AUF1。我们选择TTP作为感兴趣的基因，在我们之前的生物信息学研究中，TTP作为SCZ中显著上调的枢纽基因之一(log2FC = 1.236905953, adj.P.Val = 9.06E-07) [41］．在提出的miRNAs中，miR-16被选中是因为其与TTP的相互作用，这在之前的一项研究中被揭示[42]，以及除了对miRNAs的响应位点外，其靶向ARE位点的能力[43］．数字1使用TargetScan数据库显示了miR-16在BDNF mRNA上的结合位点。

图1
图1

TargetScan对BDNF mRNA上miR-16结合区域的预测。

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一般人口统计数据

我们检查了50例年龄(平均±标准差)为35.9±5.6的土耳其裔阿塞拜疆人(男/女:22/28)和50例健康对照(男/女:23/27)，年龄(平均±标准差)为34.7±5.4的土耳其裔阿塞拜疆人。

QPCR数据分析

数字2TTP基因和miR-16在患者和对照组中的相对表达水平。无论参与者的性别和年龄如何，患者的TTP表达水平均高于对照组(校正后β = 1.532)P-value = 0.012)。当不考虑病例组和对照组，在男性和女性参与者组中检测TTP的表达时，没有观察到TTP水平的显著变化。考虑到研究参与者的性别(男性病例vs.男性对照组，女性病例vs.女性对照组)，分析表明TTP仅女性受试者的表达水平明显高于女性对照组(后验β = 1.685，调整后)P-value = 0.001)。在PB样本中，SCZ患者和健康对照组的MiR-16表达水平没有显示出显著差异(调整后)假定值= 0.248)。表2而且3.分别提供TTP和miR-16相对表达的详细信息。

图2
图2

病例和对照组外周血标本中hsa-miR-16-5p和TTP的表达数值用灰点表示。表达水平的平均数和四分位范围显示

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表2精神分裂症与TTP相关基因表达的相关性:贝叶斯分位数回归模型结果
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表3精神分裂症与mir16相关基因表达的相关性:贝叶斯分位数回归模型结果
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相关分析

TTP和miR-16表达与参与者年龄无关。TTP和miR-16的表达水平在SCZ患者和健康对照组中均显著相关(r= 0.701,P< 0.001和r= 0.777,P分别< 0.001)(图;3.）.

图3
图3

TTP和miR-16基因表达水平与年龄的相关性。变量分布在对角线上。带有拟合线的二元散点图显示在对角线的下部。相关系数和p值显示在对角线的上部

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ROC曲线分析

在不同阈值设置下，我们评估了TTP的诊断能力，以区分女性SCZ患者与健康对照。根据受试者工作特征(ROC)曲线(AUC)下面积的减小，我们将其分类为生物标志物的候选者，并将结果制成图表。TTP转录水平诊断能力为0.772(95%可信区间，0.64-0.87;P= 0.0001)，特异性为96.3%，敏感性为57.1%。4)，基于ROC曲线下面积。

图4
图4

ROC曲线分析。TTP转录水平诊断能力为0.772

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讨论

在本研究中，我们试图通过检测TTP和miR-16这两个因子的表达来研究它们的重要性，它们在SCZ患者的外周血中影响BDNF的表达，但在脑组织中不影响BDNF的表达。本研究未评估BDNF表达;相反，许多研究表明，SCZ患者的大脑中这种神经营养素的表达发生了变化。在这方面，一些研究人员关注SCZ患者死后检查中的脑BDNF水平。Durany等人发现，与对照组相比，患者皮质区域的BDNF浓度显著上升，而海马区这种神经营养素的浓度显著下降[44］．同样，Takahashi等人发现SCZ患者的前扣带皮层和海马区脑源性神经营养因子(BDNF)水平明显增强，但海马区和前额皮质区TrkB受体表达显著降低[45］．SCZ患者背外侧前额叶皮层(DLPFC) BDNF mRNA和蛋白水平明显低于正常人。SCZ患者DLPFC中的BDNF mRNA和蛋白水平明显低于正常人[46］．这些结果具有重要意义，因为它们为SCZ精神病的神经营养素理论提供了更多的支持。然而，这种技术限制了对与SCZ过程及其临床进展相关的BDNF水平变化进行动态分析的潜力。

测定血浆或血清水平是评估SCZ患者BDNF受累性的可靠方法[47］．BDNF渗透血脑屏障的潜力意味着外周血中测量到的BDNF水平可以代表大脑中的水平[46］．在这种情况下，一项分析确定了外周BDNF和脑BDNF之间的联系，在scz阳性个体的血浆和脑脊液中BDNF水平同时变化，揭示了血浆BDNF水平反映了脑BDNF水平[48］．在首次经历精神病发作的未接受治疗个体的试验中，血浆BDNF水平(135±21.77 pg/ml)明显低于对照组(290.5±38.8 pg/ml) [49］．另一项可比较的研究发现，与对照组(300,0±8.43)相比，首发SCZ患者血清中BDNF水平(23.92±5.99 ng/ml)显著降低[50］．与健康对照组相比，首发SCZ患者的BDNF水平显著降低(9.0±4.2 ng/ml vs. 12.1±2.2 ng/ml)，据报道，BDNF水平与PANSS阳性评分之间存在显著的正相关[51］．另一方面，2006年，首批前瞻性分析最终诊断为SCZ的患者血浆BDNF水平发展的研究之一，在首次精神病发作开始时(4.19±2.26 ng/ml)和开始治疗(通常使用非典型抗精神病药物)后的几个月测量了BDNF的基线水平，在6个月期间的水平更高(6.53±2.48 ng/ml)，接近对照组的水平(7.55±4.31 ng/ml) [52］．大量研究表明SCZ患者脑组织和血液中BDNF水平下降，这促使我们不在本研究中研究BDNF水平。

除了在AREsites数据库中识别TTP外[53]作为一种有可能靶向BDNF的因素，Kumar等人在2014年的研究结果中提到TTP是BDNF的新型调节因子[28］．这项工作表明，ARE-BPs TTP及其家族成员丁酸反应因子1 (BRF1)和2 (BRF2)在许多细胞系中对含BDNF- s和BDNF- l转录本的产生产生不利影响，并且TTP与BDNF 3 ' UTR近5 '端富au区域之间的相互作用是直接的。在分化的小鼠成肌细胞C2C12细胞中，内源性BDNF mRNA与内源性TTP共免疫沉淀，TTP过表达使含BDNF- s的转录本不稳定。最后，rnai介导的TTP的消除改善了C2C12细胞内源性BDNF蛋白的数量[28］．然而，两个数据库miRTarBase [31]和miRWalk2.0 [32]，完成了我们研究论文的另一部分。在一项对大鼠海马进行的研究中，在母体剥夺(MD)和慢性不可预测应激诱导抑郁后，观察到miR-16表达增加，随后BDNF下调[54］．在另一项对大鼠模型的研究中，miR-16过表达降低了BDNF的表达，表明miR-16有助于调节凋亡和自噬，并可能部分解释了选择性血清素再摄取抑制剂的治疗效果[55］．

一些证据表明，全基因组表达研究可能有助于识别精神疾病的分子变化。在这方面，在血细胞和死后大脑的基因表达谱中观察到重叠，支持了这样一种假设，即外周组织的研究可能为SCZ发病机制提供新的信息，并为诊断评估和个性化治疗提供创新的生物标志物[56，57，58］．转录后调控的多种因素可以得出结论;rbp和miRs是这些因素中最基本的[59]， RBPs和miRs所施加的调节网络的最轻微变化导致疾病表现的更大范围的变化[60］．在本研究中，我们在50例SCZ患者和50例健康对照的病例-对照研究中研究了TTP和miR-16在SCZ患者中的表达。患者的TTP表达水平高于对照组，无论性别或年龄(后验β = 1.532，调整后P-value = 0.012)。当考虑研究参与者的性别时，分析显示只有女性受试者的TTP表达水平显著较高(后验β = 1.685，调整后P-value = 0.001)。在SCZ患者和健康对照组之间，PB样本中miR-16表达水平无显著差异(调整后)P-value = 0.248)。女性受试者TTP的高表达可能源于SCZ特征。SCZ的症状因性别而有显著差异。男性SCZ阴性症状和临床表现较女性差。男性表现出更严重的社会退缩和吸毒症状，而女性则经常表现出焦虑、抑郁和情绪化症状[61］．与性别相关的因素，如性腺激素和性染色体可解释这些差异[62］．

值得注意的是，miR-16序列包含一个与ARE位点互补的UAAAUAUU序列，这是在其他mir中选择它的原因之一。TTP和miR-16之间通过RISK复合体成员间接协作，TTP可能帮助miR-16靶向包含are的mrna(图5) [42］．根据我们的相关分析结果，TTP和miR-16之间存在正相关基因表达可能意味着同样的结果。此外，miR-16的靶标之一是血清素转运体(SERT)，它导致血清素再摄取，是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药的药理学靶标。当长期氟西汀治疗导致miR-16水平升高时，SERT表达水平降低[63］．SSRIs对SCZ恢复过程的积极作用[64由于SERT在SCZ中的作用，可以通过靶向SERT并通过增加miR-16表达来降低表达来实现[65］．

图5
图5

TTP与miR-16协同作用于ARE的作用机制示意图。TTP是一种RBP，通过作用于ARE和招募去乙酰化和降解因子，在转录后调节靶mrna的表达。TTP在此过程中由miR-16以RISC复合物的形式协助。MiR-16还可以通过microRNA响应元件(MRE)影响基因表达。

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需要注意的是，通过SCZ患者的外周血直接研究TTP和miR-16对BDNF的影响可能是不可能的，这是我们研究的局限性之一，需要进行组织学或细胞系研究。然而，在动物模型和细胞系研究中，这种对BDNF的影响已在SCZ以外的病例中得到证实。基于0.772的ROC曲线分析，TTP有可能作为本病的诊断指标。另一方面，miR-16是SSRIs药物反应的主要决定因素之一，尽管其在SCZ患者血液中的表达与对照组没有显著差异，但这并不意味着这种情况在大脑和中枢神经系统中是相同的，需要进一步研究。

对于未来的研究，建议在细胞培养和动物研究中研究miR-16和TTP之间的精确关系，以及其在靶mrna上的功能，在本研究中与SCZ相关。在本研究中，我们依赖于许多先前关于BDNF水平的研究结果。后续研究还应测量BDNF水平，以确定这两个因素与BDNF水平之间的确切关系。

结论

综上所述，本研究首次证实了TTP基因和miR-16在SCZ患者外周的表达。我们的发现可以阐明与BDNF水平有关的SCZ发病机制。进一步的更大样本量的研究以及来自无药物病例的配对PB和OE样本可以显著加强这些发现。

数据和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

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下载参考

确认

研究方案得到了大不里士医科大学学生研究委员会的一笔赠款(赠款号:64828)的批准和支持。

资金

不适用。

作者信息

作者及隶属关系

  1. 大不里士医科大学学生研究委员会，伊朗大不里士

    Mohammad Reza Asadi, Hani Sabaie和Marziyeh Sadat Moslehian

  2. 伊朗大不里士医科大学医学院医学遗传学系

    Jalal Gharesouran和Maryam Rezazadeh

  3. 伊朗比尔让医科大学医学院分子医学系

    侯赛因Dehghani

  4. 伊朗赞赞医学大学癌症基因治疗研究中心

    Shahram Arsang-Jang

  5. 男性健康和生殖健康研究中心，Shahid Beheshti医学科学大学，伊朗德黑兰

    默罕默德塔

  6. 伊朗伊斯法罕医科大学医学院遗传学和分子生物学系

    Deniz Mortazavi

  7. 伊拉克埃尔比勒库尔德斯坦地区哈勒医科大学药学院生药学系

    Bashdar Mahmud Hussen

  8. Shahid Beheshti医学科学大学医学院医学遗传学系，伊朗德黑兰

    Arezou Sayad

作者
  1. Mohammad Reza Asadi
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  2. 塔拉Gharesouran
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  3. 哈尼族Sabaie
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  4. Marziyeh Sadat Moslehian
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  5. 侯赛因Dehghani
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  6. Shahram Arsang-Jang
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  7. 默罕默德塔
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  8. Deniz Mortazavi
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  9. Bashdar Mahmud Hussen
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  10. Arezou Sayad
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  11. Maryam Rezazadeh
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贡献

MRA, HS和MR撰写了手稿并进行了修改。MT设计并监督了这项研究。BMH、SD、AS、JG、HD采集数据进行实验。SAJ和MSM对数据进行了分析。所有作者都阅读并批准了提交的手稿。

相应的作者

对应到默罕默德塔，Arezou Sayad或Maryam Rezazadeh．

道德声明

伦理认可和同意参与者

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准以及1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或可比的道德标准。所有研究参与者均获得知情同意书。所有研究参与者均获得知情同意书。该研究方案已得到Shahid Beheshti医学科学大学伦理委员会的批准。所有的方法都是按照相关的指导方针和规定进行的。

发表同意书

不适用。

相互竞争的利益

作者宣称他们没有利益冲突。

额外的信息

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权利和权限

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引用本文

Asadi, m.r.， Gharesouran, J.， Sabaie, H.。et al。评估两种转录后BDNF调节因子TTP和miR-16在精神分裂症患者外周血中的表达。manbetx安卓app22， 771(2022)。https://doi.org/10.1186/s12888-022-04442-9

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关键字

  • 精神分裂症
  • TTP
  • miR-16
  • 表达式
  • 脑源性神经营养因子
  • AU-rich元素
  • qPCR

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