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基于ai的空间异质性特征在大脑结构和功能神经成像系统在重度抑郁症:COORDINATE-MDD财团设计和原理

manbetx安卓app体积23文章编号:59(2023年)引用这篇文章

文摘

背景

努力发展neuroimaging-based生物标志物在重度抑郁症(MDD),在个体层面,迄今为止已经有限。目前基于症状的诊断标准,MDD是概念化的障碍而不是与一个已知的疾病病因;此外,神经措施往往混淆,药物地位和异构的症状。

方法

我们描述一个财团量化神经解剖学的和neurofunctional异质性通过小说多元维度坐标系统(COORDINATE-MDD)。利用成像协调和机器学习方法,有一大群人的加入,深深表型MDD参与者,的大脑改变模式中定义复制和neurobiologically-based维度,提供潜在的预测治疗反应在个体水平。

国际数据集从多民族社区人群共享,第一集和经常性的MDD,加入,在当前抑郁发作与潜在的纵向治疗结果和缓解。神经影像数据包括消除识别信息、个人、结构磁共振成像和额外静息状态功能磁共振成像和正电子发射断层扫描(PET)在特定的网站数据。先进的分析方法包括解剖和功能成像的自动图像处理提取变量,成像的统计协调变量占网站和扫描仪变化,和semi-supervised机器学习方法,确定主导模式与MDD相关神经结构和功能的健康参与者。

结果

我们应用一个迭代过程通过定义的神经维度特征深深地表型样本,然后测试维度在小说样品评估特异性和可靠性。至关重要的是,我们的目标是使用机器学习的方法来识别小说预测治疗反应基于前瞻性纵向治疗结果数据,我们可以在外部验证维度完全独立网站。

结论

我们描述了财团、成像协议使用的初步结果和分析。迄今为止我们的发现证明数据集在许多网站可以协调和建设性地汇集,使这个大型项目的执行。

同行评审报告

背景

抑郁症已经认出了几千年来作为一种独特的疾病,包括在希波克拉底称之为“忧郁症”,断定是由于黑胆汁。目前的重度抑郁症诊断标准(MDD)是完全基于一组症状和可观察到的行为。MDD的特点是一个持久的情绪低落和/或无法体验通常享受的感觉,与干扰睡眠,食欲和精神运动功能,低能量,精力不集中,内疚或毫无价值,对一些人来说,自杀意念和行为(1,2]。MDD是非常普遍和重要的个人,家庭和社会经济的影响3,4]。目前,MDD仍然没有确定病因的综合症,而不是疾病的病理学。没有神经生物学标记可以识别组成一个临床MDD诊断的疾病。我们缺乏可再生的神经生物学标记提高病因和预后同质性以及预测对治疗的反应。

异构的症状组合不仅可以实现诊断标准,但目前标准不能完全捕捉到一系列的症状。例如,高水平的焦虑和共病焦虑障碍存在于MDD的50 - 75%,这是进一步与受损的治疗反应和慢性纵向课程(5,6]。临床资料之间的异质性可能会导致难以预测的响应给定的治疗,无法预测纵向对个别病人的护理课程,和“黄金标准”的症状变化尺度指定评估治疗干预措施的效果。此外,治疗结果往往不能令人满意。30 - 40%的MDD个人当前的抑郁发作,一个适当的治疗反应或缓解不实现甚至经过几个试验的药物治疗或心理治疗超过一年(7,8]。

MDD不太可能是由一个单一的病因。MDD遗传估计范围从28到44% (9)和双相情感障碍和精神分裂症,远远低于预估从60到90% (10,11]。全基因组关联和候选基因研究有力地证明了多基因遗传,数以百计的变异和基因组成的基因各有一个小的贡献。然而,遗传风险变异没有临床有用的诊断在个体层面,目前还不清楚如何遗传风险最终转化为急性抑郁发作(12]。

Neuroimaging-based生物标志物可以帮助识别各种疾病包括MDD的组件。遗传和环境因素导致MDD表示为微妙的和普遍的大脑结构和功能变化。研究二十年提供了令人信服的证据的形态学和神经病变在MDD中,尽管限制在诊断和治疗选择。一个包罗万象的目的是要描绘的神经生物学特性包括MDD和发展成像标记在这个障碍(13,14,15]。必须认识到虽然搜索神经签名完全复制当前的诊断标准是圆形,预期理由,因为目前的诊断标准是基于临床特征和不同的机制可能会导致相同的临床表现。努力进一步阻碍了神经措施已被驳倒的抑郁状态,多个和长期治疗,以及并存病。

近年来,基于机器学习的方法对MRI异质性分析开发了检测和描述神经解剖学的异质性疾病的使用一个数据驱动的方法,生成可量化的、可复制的和neurobiologically-based指标疾病亚型(16]。最近从多站点创建大样本数据集,然而多元模式的分析局限于静息状态功能磁共振成像数据或结构的MRI数据有限的临床表现型和缺乏纵向治疗结果数据。从静息状态功能磁共振成像数据,四个功能连通性模式观察frontostriatal和边缘系统反映不同症状的概要文件(17]。然而,培训和交叉验证样品感到困惑抑郁症的药物和形式,即难治性抑郁症,显而易见的对大脑结构和功能的影响(18,19,20.,没有独立的测试在一个小说的样品。此外,该模型没有复制在一个独立研究[21),这可能反映了聚类算法的过度拟合样本特征以及足够的重叠。静息状态功能磁共振成像反映抑郁状态,这些样品有明显的抑郁状态,多个并存病,不同形式的抑郁症、重叠等neurofunctional可能动力不足的相关样品(17,18,19,20.,21]。

在最近的结构磁共振成像、多站点群显示分类精度从52到75% (22,23,24,25]。然而,所有尺寸都是二进制(即。MDD或健康的控制)。最高的分类精度是实现一个队列MDD诊断基于诊断标准,在当前的抑郁发作,但样本量有限(230 MDD, 77控制)22]。迄今为止最大的样本(2288 MDD和3077名对照),增强神经成像遗传学通过荟萃分析(谜)财团发现分类精度高达62% (23]。然而,谜MDD示例包含一个广泛的临床表型,与多个并存病、多种形式的抑郁症从第一集到难治性抑郁症,但有限的药物的历史,抗抑郁药物剂量或持续时间,没有治疗结果数据(26]。同样,英国生物库的大样本数据有限的治疗历史,没有治疗效果的数据,基于可能终生MDD来源于自我报告的诊断症状在以人群为基础的样本27]。

我们的联盟旨在识别疾病异质性的成像特征在MDD中使用结构和静息状态功能磁共振成像。这将生成一个neuroanatomical-neurofunctional (NA-NF)维坐标系(COORDINATE-MDD)每个维度捕捉大脑改变的一种截然不同的模式。我们的目标是识别多元维度定义疾病表型在MDD中预测治疗反应的不同维度在个体水平。重要的是,这是一个迭代过程:(i)中定义神经维度深入表型的参与者加入,为了描绘当前抑郁发作状态和品质状况;和(2)测试维度在小说样品评估的特异性和再现性。与这一目标,我们的财团结合广泛的“原始”个体层面的神经影像数据集和表型临床数据,使用最先进的大数据分析方法和semi-supervised集群。当前示例包含丰富的表型,从参与者个体层面的数据与第一集或经常性的MDD,这不是难治性抑郁症,抗抑郁剂的加入,前瞻性纵向治疗结果,与健康对照组。当前的重点是结构和静息状态功能磁共振成像。

我们试图关注第一集和复发的MDD在目前的样品。难治性抑郁症目前抑郁症的临床标准,指的是一种形式显示显著持久的症状,尽管一系列的治疗。如果治疗抵抗出席了第一集,那么它可能在疾病的早期识别这一维度。低利率与目前的治疗相关的缓解展示他们的局限性28),也可以表示一个小组进度完成治疗的临床标准电阻。有可能是难治性抑郁症的病理生理学特征可能在病程早期(14]。

样本大小直接影响机器学习方法的能力可靠地识别成像MRI数据和基于机器学习的疾病签名签名需要在独立的群组研究中进行复制。通过国际合作,我们汇集了大量和综合样本。MRI图像处理用图像处理方法,利用健壮和全自动管道中提取结构和功能成像的特点。在大型多站点数据集,协调各网站是一个关键的成像特性的要求。我们将使用一个统计协调方法,Combat-GAM [29日),为池开发跨多个扫描仪和神经影像数据组与不同年龄段和非线性的存在与年龄相关的大脑图像的差异。Combat-GAM可以删除不需要的可变性来源,明确网站的差异,同时保留变化由于协变量与生物相关的数据。协调来自不同扫描仪和网站的数据分析了使用机器学习和深度学习的方法成像模式分析。这些方法还小协调大脑影响整合到签名,可能产生的高敏感性和特异性疾病影响个人特征。

维方法自然延伸到其他模式,包括扩散张量成像、基于任务的功能磁共振成像和分子脑成像与宠物。我们将这些发现扩展到对个体的研究和临床试验在一个迭代的过程30.)的位置和轨迹的新个体在一个更广泛的维系统可以审问和任意数量的临床表型,等潜力研究人群的疾病和治疗。

方法和初步结果

建立NA-NF维脑成像系统生物标志物和临床结果的预测,我们将以下步骤:

  1. 1)

    网站协调和图像分析方法论的建设性的集成平台结构成像和neurofunctional连接来自多个站点的数据。

  2. 2)

    探讨异质性在神经解剖学和功能连通性NA-NF模式或维度的集合,我们将使用semi-supervised人工智能方法,而不是常用的聚类(无监督)方法,以描绘疾病效果,而不是大脑形态和生理变化可能是由若干disease-irrelevant因素引起的。确定维度的有效性和相关性将验证了交叉验证和复制在独立的数据集。至关重要的是,我们将获得每个NA-NF签名每个参与者的存在。

  3. 3)

    评估个人NA-NF签名的能力来预测或温和的治疗反应,两种互补的方法将被应用。第一种方法是完全数据驱动,将评估每个签名来评估的程度的表达式的位置是否NA-NF维系统预测治疗反应。第二种方法包含的知识类型和临床治疗反应丰富NA-NF系统维度是为了评估是否强烈预报精度提高NA-NF维度之间的相互作用和临床治疗的知识类型和反应。

参与研究和数据集

邀请参与了研究小组分享“原始”神经影像数据。目前的财团加入参与者提供了第一集或复发性MDD,这不是难治性抑郁症,和健康对照组。

已建立合作与全球中心来自加拿大、中国、欧盟、英国和美国。每个中心完成数据共享协议提供消除识别信息的数据按照机构政策和适用的联邦、州或地方法律法规,包括伦理审批。下面的总结描述(表1和2):

表1统计、临床和神经影像数据
全尺寸表
表2初步研究人口、MRI磁场强度和磁共振扫描仪模型
全尺寸表

加拿大生物标志物集成网络抑郁症(可以绑定)是一个全国性的抑郁与招聘计划从7中心31日,32]。CAN-BIND-1治疗协议是一个8周的审判选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药,酞,紧随其后的是一个8周增加与阿立哌唑治疗反应不佳(即。,不到50%的改善抑郁症状)。核磁共振扫描获得的基线,周2和8 MDD和健康的参与者。

哥本哈根大学(NeuroPharm1)队列由数据中心的整合分子脑成像(Cimbi)和实验医学中心神经药理学治疗前瞻性纵向研究SSRI,酞。协议是一个12周试验SSRI,酞,去甲肾上腺素可转向了一种5 -羟色胺再摄取抑制剂,度洛西汀在星期4如果有不可接受的副作用或治疗反应不佳(即。,不到25%的改善抑郁症状)。核磁共振扫描是在健康的参与者和基线在MDD的基线和第八周(33,34,35,36,37,38,39]。

建立版主和生物特征的抗抑郁反应临床护理(EMBARC)是一个多点,随机、安慰剂对照的临床试验,从4中心招聘40]。治疗协议由两个阶段组成。第一阶段是一个8周,双盲,安慰剂治疗或随机分配一个SSRI,舍曲林,其次是第二阶段,一个8周,双盲交叉处理设计。在第二阶段,参与者继续治疗8周(安慰剂或舍曲林)如果全球改善临床量表(CGI)评定至少是“大大增加”。如果CGI等级小于“改善”,则切换双盲的条件下处理。从最初的安慰剂治疗的手臂,转向SSRI,舍曲林,从最初的SSRI,舍曲林,治疗手臂,non-serotonergic抗抑郁治疗转向,安非他酮。核磁共振扫描获得在加入MDD和健康的参与者在基线。

华西村先生研究中心(HMRRC)队列由medication-naive第一集MDD和匹配的健康与单一会话参与者核磁共振扫描(41,42,43]。

伦敦国王学院的队列由4研究[44,45,46,47,48,49,50]。治疗协议是一个8周的审判serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂(去甲肾上腺素重摄取抑制剂),度洛西汀。核磁共振扫描获得的基线,周2和8 MDD和健康的参与者(47]。

奖得主大脑研究所(LIBR)队列由2研究用核磁共振数据在第一集和复发MDD和匹配的健康对照组(51,52,53]。

曼彻斯特大学组由3研究[54,55,56]。SSRI治疗协议是一个8周的审判,西酞普兰,MRI扫描获得的基线和第八周MDD和健康的参与者(54]。

牛津大学一群由SSRI的六周的试验中,酞,MRI扫描获得基线和第6周(57,58]。

预测缓解抑郁个体和联合治疗(预测)的研究是一个为期12周的随机临床试验的首次治疗MDD 3治疗武器:一个SSRI,酞;一个SNRI,度洛西汀;或CBT, 12周的第二阶段如果没有达到缓解单一疗法,与药物的CBT治疗手臂或增加与酞CBT治疗手臂。核磁共振扫描获得在基线和第12周59,60]。

REST-meta-MDD研究由静息状态功能磁共振成像数据medication-naive第一集和复发的MDD从17个网站在中国61年,62年]。

西南大学(SWU)队列由一个以社区为基础的招聘包括第一集和复发MDD和健康控制参与者(63年,64年,65年]。

斯坦福大学一群由核磁共振数据在第一集和复发性MDD和健康控制参与者(66年,67年,68年]。

纵向分层韧性和抑郁(STRADL)是一个以社区为基础的群体从一代苏格兰苏格兰家庭健康研究提供详细的临床、认知和神经影像学评估。单一会话MRI扫描是(24,69年]。

加州大学旧金山分校队列由第一集和复发MDD和健康控制参与者(70年,71年]。

评估

MDD的诊断是基于标准化的诊断标准,DSM或ICD: DSM - iv (HMRRC、曼彻斯特、牛津、预测、SWU), DSM-IV-TR(可以绑定,EMBARC,氯化钾,LIBR,斯坦福,STRADL)和DSM - 5 (Neuropharm1)。结构化临床访谈进行了评估:结构化临床访谈DSM (SCID) (EMBARC HMMRC,氯化钾,LIBR,曼彻斯特,牛津,预测,斯坦福,SWU, STRADL)或迷你国际神经精神病学的采访(迷你)(可以绑定,氯化钾,Neuropharm1)。

症状严重程度已经使用标准化的临床医师症状量表测量:测量表汉密尔顿抑郁量表(HRSD) [72年](EMBARC HMRRC,氯化钾,LIBR Neuropharm1,牛津大学,斯坦福大学,SWU),缓HRSD(预测),内在蒙哥马利抑郁量表(MADRS) (73年)(可以绑定、LIBR、曼彻斯特;预测)和快速库存抑郁症状(QIDS-SR) [74年,75年)(EMBARC预测,STRADL)。

临床措施包括疾病史(例如,年龄开始,前几次的数量)和药物治疗记录。人口统计信息(例如,多年的教育)和神经心理评估,包括内存和执行功能,包括可用的(可以绑定,EMBARC,氯化钾,LIBR,曼彻斯特,Neuropharm1,预测,STRADL)。

前瞻性纵向治疗研究提供了临床结果数据(可以绑定,EMBARC、氯化钾、曼彻斯特、Neuropharm1牛津,预测)。我们有额外的信息在MDD中参与者服用抗抑郁药物(可以绑定、氯化钾、曼彻斯特、Neuropharm1牛津,预测,斯坦福,STRADL, SWU)。

临床数据协调

可靠性高,内部一致性和信件已经证明了HRSD [76年],HRSD和QIDS之间[77年,78年],HRSD和MADRS [79年],和QIDS MADRS [80年在门诊non-psychotic MDD。标准化转换将被应用到生成类似的成绩(77年,78年,81年]。临床缓解期定义为测量表HRSD得分小于或等于7和相当于MADRS QIDS,和治疗反应的定义是相对于基线提高至少50%的抑郁严重程度(8]。

有可能可以transdiagnostic派生NA-NF维度。我们还将结合临床知识使用研究领域标准(出来)通知方法指定transdiagnostic维度,使用个别项目集群以及症状评分等级量表(82年,83年,84年,85年]。为例,在唤醒和监管体系域,我们可以指定细粒度的干扰(也就是睡觉。、初始、中间和晚失眠,嗜睡)和营养障碍(即。,appetite increase or decrease, weight increase or decrease), and in the Negative Valence Systems domain, a dimension based on items assessing anxiety reflecting sensitivity to potential threat.

虽然所有患者基于标准化的诊断标准,我们不能排除的可能性网站差异反映真正的文化或种族差异在MDD中现象学。潜在的系统性症状差异跨站点配置文件将检查由于不同的社会文化背景。共同因素结构已经证明跨文化(86年,87年]。主成分分析将检查因素结构进行描述症状资料的网站。我们将控制任何网站的差异的大小使用残差中心点标准化分数派生出来的症状。如果有必要,我们将分解方法应用于标准化成绩获得疾病维度,我们将验证通过分析他们对人口、诊断、神经认知和其他临床资料。我们将检验brain-to-symptom映射通过改变网站池之间的平衡和网站规范化。

核磁共振成像特点

核磁共振数据包括结构性MPRAGE或等效结构核磁共振扫描,静息状态的功能磁共振成像扫描获得1.5特斯拉(T)或3 T磁共振成像系统。不同型号的扫描仪已经使用,包括发现MR750 3 T(通用电气医疗集团,小都,白金汉郡,英国),标记HDxt 3 T(通用电气医疗集团,小都,白金汉郡,英国),MAGNETOM TrioTim或MAGNETOM棱镜适应(德国西门子医疗、埃朗根)和阿奇沃3 T(飞利浦医疗保健、最好、荷兰)(表2)。

核磁共振数据集成和协调

协调是一个关键的过程,因为它允许建设性池中的所有数据集和集成的财团。虽然成像协议中包括研究具有可比性,扫描仪和次要的收购协议变化还是介绍inter-study成像特征的差异呈现直接池的数据非常困难。在目前的财团,我们统一图像处理管道,派生的统计协调措施,原始图像和基于深度学习的协调(88年]。

映像级别提取结构解剖学和功能连接措施

从核磁共振扫描成像变量提取提供了一种多尺度表示的结构和connectomic特征。定义了一个先天的一些特性(例如,多atlas-based分割),有些是数据驱动的(例如,协方差结构和功能连接网络)。

缪斯的分割

通过建立体积MRI特征提取和验证方法使用一个完全自动化的处理管道。生3 d t1加权磁共振运动第一次质量检查,视场图像工件,或限制。每个参与者的品质管理t1加权磁共振成像扫描预处理集装箱处理管道。预处理步骤包括磁场强度不均匀性校正(89年)和multi-atlas skull-stripping extra-cranial去除的材料(90年]。

使用最先进的图像分割、multi-atlas multi-warp label-fusion方法,缪斯女神(91年]。在这个框架中,多个地图册和半自动提取真实地感兴趣的区域(ROI)标签第一次单独扭曲到目标图像非线性登记使用两种不同的方法。空间自适应加权投票策略应用于引信合奏成最终的分割。这个过程用于每个图像分割成145个解剖区域(roi)覆盖了整个大脑。我们计算的卷145 ROI,以及113年的卷所获得的复合ROI结合个人ROI成较大的解剖区域后一个预定义的ROI层次结构,大脑解剖学可以在多级分辨率(量化91年]。

缪斯取得最高精度和独立评估(多个基准方法相比92年]。缪斯利用最先进的multi-atlas, multi-warp算法,具有非常丰富的地图册跨越几个协议从1.5 T SPGR图片3 T MPRAGE图像。地图册的合奏用于段每个扫描包含足够的多样性使它强劲的扫描仪变化(91年]。至关重要的是,我们利用一些研究已在多个扫描仪扫描同一个人,因此建立了程序呈现multi-scanner地图册相互一致的(91年]。

分布、组织(灰质、白质、脑脊液)区域体积得到地图使用缪斯分割和逆atlas翘曲适用于分布分析。Voxel-wise区域体积地图(乌鸦)为每个组织(生成93年)通过空间调整skull-stripped图像模板在MNI-space [94年]。质量控制(QC)派生的地图和成像变量使用半自动方法执行。一个自动化过程基于外围自动行列扫描值的量化指标(即。ROI值)和旗帜,表明偏离估计人口分布。标记图像检查通过目视检查使用的可视化和注释工具评估管道故障(例如,可怜的大脑提取,组织分割,和登记错误)。

协方差结构网络

我们之前的工作凸显了协方差结构网络的潜力的一个灵活的、生理上解释的方法减少复杂解剖图像到一个相对较小的测量(95年,96年]。这种方法使用orthogonally-projective非负矩阵分解parcellate大脑区域显示在个人一致的趋势,可能因为他们是受到了共同基础神经生物学因素的影响。例如,我们发现的协方差结构模式高度可再生的,对齐的功能网络,显示微分发展轨迹在青春期,与地图相关的进化皮质扩张(96年]。我们最近开发出一种新方法,计算多尺度非负矩阵分解(NMF)组件97年]。这使我们能够描述异构展示在多个尺度的神经和神经退行性疾病。这些网络将我们成像特性面板的一部分,可能适合捕捉MDD的神经发育基础。

深度学习生成对抗网络(甘)

第二种方法利用深度学习CycleGAN和STAR-GAN方法(88年),合成图像来自特定的分布。这种方法已被广泛用于许多应用程序试图变换图像从一个到另一个风格。我们使用数据从许多扫描仪学习的大脑核磁共振扫描的映射规范参考域,最小化[inter-scanner变化的88年(图。1)。通过图片非常相似的特点,同时保留重要的信息,后续图像分析步骤,包括分割和分割,成为更一致的研究。我们将进一步完善和适应这种方法,这个项目,包括一些当前的方向涉及非线性建模co-variates为了更好地限制这些映射的差异与核磁共振扫描仪和协议,同时保留解剖特点。

图1
图1

通过深度学习的例子形象协调建立规范化映射到参考域在底下一行

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个性化的功能网络

静息状态功能磁共振成像,个性化功能网络使用spatially-regularized NMF方法对齐功能激活模式和改善功能同质性(98年(图。2)。功能网络功能同质性量化的程度代表了一个信号,而不是混合多个神经生理学信号。措施的功能连通性,源自大脑分割和功能网络展示承诺在预测大脑成熟和区分疾病和健康状态(99年,One hundred.,101年,102年]。此外,有明显的连接矩阵的元素之间的相关性,这可能会导致不可靠的分类(103年]。使用我们的NMF方法,我们发现增加的同质性与标准网络定义使用一组图谱相比,零分布以及使用保守spin-based创建空间排列过程(104年]。个性化功能网络描述从我们的NMF方法表明,网络最大的变化在年轻人的高阶功能地形影响精神病理学协会网络,这些协会网络精制与时代发展,与个体差异在协会网络地形预测执行功能(104年(图。3)。

图2
图2

个性化功能网络使用NMF静息状态功能磁共振成像数据定义与激活运动任务期间,改编自李et al。98年]

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图3
图3

个性化的功能网络改善功能同质性。在个性化的功能网络功能同质性高(从非负矩阵分解(NMF)或multi-session层次贝叶斯模型(MS-HBM))比标准组级别网络(杨17-network集团阿特拉斯(杨17))或一个空模型保留了空间协方差结构,改编自崔et al。105年]

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我们还采用基于稀疏连接的互补方法模式(SCP)学习,利用稀疏字典学习的有效非线性(104年,106年,107年,108年)作为一种手段来描述功能连通性的大脑网络模式(109年]。scp还减少相关的负面影响特性预测模型的鲁棒性(103年(图。4)。分层扩展这种方法提取这些功能网络在多尺度110年]。采用这些互补技术将提供一组丰富的成像功能的脑功能连接体。

图4
图4

三个代表scp确认。左栏:默认模式反关联与顶网络;中间列:视觉和默认模式反关联区域;右列:感觉运动区域反关联与顶网络;蓝色和橙色的颜色代表反关联区域,改编自Eavani et al。109年]

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派生的协调措施

我们已经开发出一种统计协调方法29日),建筑的作战方法已成功用于十多年来删除批处理影响最近在基因组研究和适应在神经影像研究[111年,112年,113年,114年]。这种方法是完全多元,利用hyper-parameters定义统计先验的盲信,已成功采用成像。为了模型非线性协变量的影响(例如,年龄),我们结合与广义可加模型(gam)使用样条函数。协调的合成COMBAT-GAM通用工具可应用于各种形式的数据,包括roi和协方差系数的结构和功能连接网络。初步结果统计协调从目前财团图所示。5。

图5
图5

坐标MDD初步结果数据集(HMRRC EMBARC,牛津大学,斯坦福大学,STRADL)显示年龄轨迹在灰质,白质和心室卷在MDD中患者与健康对照组相比(蓝色)(红色)

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协调执行的静息状态功能磁共振成像数据通常是在相关矩阵的水平。特别是,我们已经开发出一种功能连通性协方差批效应校正(FC-CovBAT) [115年],模型二阶的时刻个体关联矩阵的上三角元素来源于功能磁共振成像数据。FC-CovBAT是战斗的扩展和CovBat方法(116年为结构成像数据)。这些方法统计模型网站/扫描仪差异不仅在多元相关值的均值和方差,而且在多变量之间的协方差结构相关性值FC数据(无花果。6)。

图6
图6

初步结果显示功能连通性的静(前扣带皮层和后扣带皮层之间)在健康对照组(顶部面板)和MDD参与者(底板)协调MDD数据集(EMBARC,牛津,并(HMRRC)、弹簧(斯坦福大学),STRADL)

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MDD的NA-NF维神经生物学的表示

病人数据的直接聚类,尤其是高维图像,是受到影响的混杂的变化数据,即健康个体的变化不相关的疾病的影响。我们已经开发出semi-supervised聚类的方法来研究这些影响,有效聚类患者和健康对照组之间的差异,而不是直接聚类患者数据。方法假设病人数据已经通过之一来源于健康的控制数据,估计,转换(图反映疾病的影响。7)。任何变化存在于健康控制数据和与疾病无关将遵循特定疾病的转换的影响。在这个方法中,我们承认一些控制样本可能反映了“超级健康对照组没有任何慢性疾病,可能代表弹性(117年),尽管健康控制一般社会的参与者也被招募在目前的财团。

图7
图7

健康对照组(绿色)是分开的病人通过的最大边际超平面的数量定义疾病亚型。迭代分类和聚类确定亚型会员和分类超平面

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将使用两个semi-supervised方法:1)九头蛇,传统的机器学习方法,在很大程度上是一个歧视的方法(16[],其多尺度扩展118年];和2)生成对抗网络(甘斯),互补的方法,利用一个类生成深度学习的方法(119年]。这些方法优势互补,在寻求健壮和可再生的MDD维度。

九头蛇

HYDRA使用凸多面体的概念,结合支持向量机原理(最大边际成本函数),同时从健康对照组病人进行分类和确定的超平面的数量代表疾病维度。一个迭代过程决定了疾病维度,以及会员。九头蛇最近发现了两种截然不同的精神分裂症神经解剖学的维度与维度之间的认知差异的证据和临床资料,在多基因的精神分裂症和自闭症的风险评分,以及在大脑发育和衰老的研究(120年]。我们将这种方法应用于成像特性面板(ROI卷,协方差结构网络系数来源于分布地图,和功能连通性网络系数),以识别MDD维度和获得每个病人每个维度内的位置。有些病人可能同时表达多个NA-NF签名。

深入学习和生成对抗网络(甘斯)

第二种方法依赖于semi-supervised集群的生成方法,称为Smile-GAN,利用先进的深度学习CycleGAN架构,与潜在的变量代表神经生物学的尺寸(119年]。模型同时学会鉴别器和集群功能使用的映射函数和病人的数据域。表示病人的聚类结构和抑郁症NA-NF维度分别存储在网络权重函数的学习后,这是主要的结果(图模型的训练。8)。

图8
图8

我们的深度上优于子类型化的方法。一个通用Smile-GANs背后的思想BSmile-GANs)原理图。CN:健康控制,PT:耐心,子:亚型(C)网络体系结构的三个主要功能(f, g, D):蓝色箭头代表一个线性变换紧随其后的是一个漏水的relu功能,绿色箭头表示一个线性变换后面跟着一个softmax函数,红色箭头代表只有一个线性变换。GAN网络学习合成MDD病人扫描的扫描正常的控制,视亚型,接头,在培训过程中学习。鉴频器,D, GAN确保这些合成扫描无法区分真正的MDD病人扫描。映射,f,估计在这个过程中捕获的特点neuropathologic过程变换成像数据的控件的MDD病人,改编自杨et al。119年]

全尺寸图像

虽然这些方法可以非常强大,但它们需要大量的训练数据集。足够大的可用性和和谐发展的数据集在当下财团将使我们能够利用这些深刻的学习方法。我们将寻求通过分割实验确认样品和敏感性分析。

我们使用交叉验证、split-sample和随机置换实验来确定最优数量的可再生的和显著的集群对应NA-NF MDD的维度,通过测量调整兰德指数(ARI) (120年]。最可再生的集群,根据两个主要标准,高和统计上显著的阿里,将用于推导出NA-NF维度。作为该方法的一部分,每个集群成员将容易计算(16,119年]。这些会员有效地将个人NA-NF坐标的坐标系统,反映了主要NA-NF MDD模式。

结合临床知识

我们将增加这种方法使用的临床措施,即症状概要以及抑郁状态和药物治疗情况。主要的思想是,NA-NF维度可能不一定容易解释临床。通过合并临床表型聚类过程的措施部分,我们将支持成像模式,同时相对不同的临床表型。方法论的扩展将包括,例如,引入判别,编码的维度。这个学期将鼓励NA-NF维度相对不同的临床表型。我们还将修改制定潜在的空间,以便连续潜在变量,为了更好的模型解剖和功能在个体可能存在混合模式。

多维预测治疗反应

的主要目标是调查位置是否NA-NF维系统捕捉疾病效果预测治疗反应在个体层面基于semi-supervised方法。治疗反应将被定义为协调医生评分变化抑郁严重程度量表。更改治疗期后的分数将模仿作为连续值和二进制变量。我们认识到,这些措施往往不够用于捕获治疗疗效和可能不反映病人的经验。我们将进一步调查NA-NF维度是否会映射到subfacets的尺度更大clinimetric属性(121年]。

我们将进一步丰富NA-NF维度通过直接和专门寻找模式,通过监督分类预测治疗反应。这种成像签名可能或不可能捕捉广泛而treatment-oblivious NA-NF变化,但是他们捕捉NA-NF措施针对的治疗反应预测基线临床变量将这些治疗预测模型的一部分。

特别是,特异性治疗特定类别将调查。之间的微分响应预测安慰剂和抗抑郁药物是非常重要的,然而难以评估。预测安慰剂反应是唯一可以在目前的样品,治疗结果数据可用于主动抗抑郁药物和安慰剂的随机对照试验。

识别预处理版主的微分治疗反应,特异性NA-NF预测不同类别的抗抑郁药物会调查。治疗结果数据可供SSRI和SNRI类药物。特异性NA-NF预测反应的心理治疗和抗抑郁药物也会调查。

多元模式分析研究的一个主要弱点是频繁缺乏普遍性和验证新数据集。鉴于财团的大小,我们将测试NA-NF维系统完全独立的前瞻性纵向治疗组,即哥本哈根大学。我们强调,交叉验证方法是根深蒂固的在所有我们减少过度拟合,提高概括性分析。

总结

COORDINATE-MDD汇集了深深表型临床数据,多站点的原始的个体层面的结构和功能神经影像数据,和先进的基于ai的方法来识别组成的多通道尺寸MDD和通知治疗反应。财团数据来源于成年人与第一集或经常性的MDD,加入,在当前重大抑郁发作,这不是难治性抑郁症,和健康对照组。我们利用统计协调、机器学习和深度学习方法和大型综合和协调的highly-phenotyped样本,个体层面的病人数据与潜在的纵向治疗结果。我们的目标是描述组成的健壮和可再生的神经生物学NA-NF签名MDD和预测或温和的治疗反应。我们将遵循一个迭代过程首先定义多元神经维度特征深深表型样本,然后测试这些维度的效用小说样本。

可用性的数据和材料

原始数据可以从每个财团成员请求。导出数据在目前的财团可以从相应的作者每个联盟成员的合理请求和许可。

缩写

MDD:

重度抑郁症

NA-NF:

Neuroanatomical-neurofunctional

SSRI:

选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂

可以绑定:

加拿大生物标志物集成网络萧条

Cimbi:

集成分子脑成像中心

EMBARC:

建立版主和生物特征的抗抑郁反应在临床护理

CGI:

临床改善全球规模

HMRRC:

华西村先生研究中心

去甲肾上腺素重摄取抑制剂:

Serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂

LIBR:

奖得主大脑研究所

预测:

预测缓解抑郁个体和联合治疗

SWU:

西南大学

STRADL:

纵向分层韧性和抑郁

加州大学旧金山分校:

加州大学旧金山

迷你:

迷你国际神经精神病学的采访

HRSD:

汉密尔顿抑郁评定量表

MADRS:

内在蒙哥马利抑郁量表

QIDS-SR:

快速库存抑郁症状

出来:

研究领域的标准

师:

特斯拉

roi:

感兴趣的区域

甘:

生成对抗的网络

NMF:

非负矩阵分解

SCP:

稀疏连接模式

访问:

广义可加模型

FC-CovBAT:

功能连通性协方差批效应校正

甘斯:

生成对抗的网络

阿里:

兰德调整指数

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确认

太,CCF CHYF和所有作者要感谢参与者,家庭、员工、和同事使这个项目成为可能。BWD承认w·爱德华·克雷格黑德博士。作者的观点是那些不一定(s)和资助机构。

资金

IMA收到来自英国医学研究理事会(MRC)资助(G0601526)。DA收到资金从医学科学院(AMS-SGCL8)和国家卫生和保健研究所(NIHR)博士奖学金。

BNF,但新鸿基金融、SH SCS, SRA, SR收到资金从安大略大脑研究所和加拿大卫生研究院的研究(CIHR) (CANBIND01数据)。

CD收到了来自国家健康研究所的资助(R01 MH112070), HC (RF1-AG054409, R01-MH123550 U01-AG068057)、洲际酒店(R37MH101495)和YF (R01 AG066650和R01EB022573)。

EMBARC研究(NCT01407094)是由国家心理卫生研究所的支持下的美国国立卫生研究院奖数字U01MH092221 (Trivedi M.H.)和U01MH092250 (P.J.麦格拉思Parsey,随机变数,Weissman, M.M.), and in part by the Hersh Foundation. The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of the National Institutes of Health. Valeant Pharmaceuticals donated the Wellbutrin XL used in the study. This work was supported by the EMBARC National Coordinating Center at UT Southwestern Medical Center, Madhukar H. Trivedi, M.D., Coordinating PI, and the Data Center at Columbia and Stony Brook Universities. In addition, this work was funded in part by the Center for Depression Research and Clinical Care (PI: Madhukar Trivedi).

收到了来自国家健康研究所的资金和医疗研究(NIHR),和医学研究委员会(MRC)。

CHYF收到来自英国医学研究理事会(MRC)资助(G0802594)和大脑和行为NARSAD年轻调查员奖。

路上接到中国的国家自然科学基金资助(81820108018;81621003)。

CJH收到来自英国医学研究理事会的支持支持(G0701421)和牛津健康NIHR生物医学研究中心。

GMK MG & VGF收到Lundbeck公司基础它是一家资金(r279 - 2018 - 1145 (BrainDrugs))。

HSM & BWD收到了来自国家心理健康研究所的资金(ro1mh080880 P50MH077083, 1)。

MPP收到资金从威廉·k·沃伦基金会,国家药物滥用研究所(U01 DA041089),和医学科学研究所中心授予奖项数量(1 p20gm121312)。

MDS收到了来自国家心理健康研究所的资金(R01MH125850)。

JS收到资金从美国国家心理卫生研究所(K01MH096077;R01MH098099)。

STRADL研究支持和资助的威康信托基金会战略奖,纵向分层韧性和抑郁(ref . 104036 / Z / 14 / Z),和医学研究委员会(MRC-MC / PC / 17209)。一个mm收到了来自威康信托基金会的资金(220857 / Z / 20 / Z 216767 / Z / 19 / Z)。资助STRADL研究的一部分和间接通过李斯特预防医学研究所授予ref。173096。爱丁堡计算数据处理应用提供的资源和数据设备(ECDF) (http://www.ecdf.ed.ac.uk/)。

SWU数据集被以下支持:中国国家自然科学基金(31571137;31500885),全国杰出青年计划,由重庆最优秀的青年人才项目,中央大学基础研究基金(SWU1509383;SWU1509451;重庆SWU1609177),自然科学基金(cstc2015jcyjA10106),霍英东教育基金会(151023)金桥和DTW。

DT收到了来自国家心理健康研究所的资金(5 r01mh101472)。

TW收到资金从安东尼和伊丽莎白会成熟慈善基金会。

CGY支持由中国国家自然科学基金(82122035)和北京市科技新星计划(Z191100001119104)。

AHY独立研究是由国家卫生研究所(NIHR)和护理研究马氏生物医学研究中心伦敦南部与马氏NHS信托基金会和伦敦国王学院。

RZ收到来自英国医学研究理事会(MRC)资助(先生/ T017538/1)。

作者信息

作者和联系

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  2. 情感性精神障碍中心心理医学学系研究所精神病学、心理学、神经科学、伦敦国王学院,伦敦,英国

    辛西娅·h·y傅达尼洛Arnone,罗兰锥盘和艾伦·h·年轻

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    Guray Erus,勇粉丝,马蒂尔德Antoniades何塞•加西亚,Haochang寿、阿施施辛格& Christos Davatzikos

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    达尼洛Arnone

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    史蒂芬·r·阿诺特和史蒂芬·c·斯特罗瑟

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    库恩Taolin Chen秦& Qiyong锣

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    斯蒂芬妮激战

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作者
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  2. Guray Erus
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  3. 勇的粉丝
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  4. 马蒂尔德Antoniades
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  5. 达尼洛Arnone
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  6. 史蒂芬·r·阿诺特
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  7. Taolin陈
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  8. Ki Sueng崔
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  9. 雪妮丝下巴Fatt
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  10. 本尼西奥•n .弗雷
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  12. 梅勒妮Ganz
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  15. 斯蒂芬妮激战
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  16. 基思何
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  17. 安德鲁·m·麦金托什
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  18. 库恩秦
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  20. 马修·d·Sacchet
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  21. 乔纳森·萨维茨
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  22. Haochang寿
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  23. 阿施施辛格
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  24. 亚历克斯Stolicyn
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  25. Irina Strigo
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  26. 斯蒂芬·c·斯特罗瑟
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  27. Duygu Tosun
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  28. 特蕾莎修女a .维克多
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  36. 丽贝卡·艾略特
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  37. Qiyong龚
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贡献

作者的概念作出了实质性的贡献(CHYF、CD),工作设计(所有作者)、数据采集(所有作者)、分析(CD, CHYF,通用电气、YF,妈,詹,HS)。所有作者造成了起草和修改工作。所有作者都批准提交的版本。所有作者同意两个人负责作者的贡献,并确保相关问题的准确性或完整性的任何部分的工作,即使是在作者本人不被卷入战争,适当地调查,解决,该决议记录在文献中。

相应的作者

对应到辛西娅·h·y傅。

道德声明

伦理批准和同意参与

所有方法都是按照指导方针和有关规定进行。所有参与网站获得了从当地的机构审查委员会的许可或伦理委员会,和所有参与者提供了书面知情同意。研究分析了特定于本研究只使用消除识别信息数据。综述了数据共享协议和批准的资助办公室的每个部门和合同研究中心:安大略大脑研究所(OBI)代表加拿大生物标志物集成网络抑郁症(可以绑定);东伦敦大学(联合环境);德克萨斯大学西南医学中心代表建立版主和抗抑郁反应在临床护理研究的生物特征(EMBARC);埃默里大学代表缓解的预测抑郁个体和综合治疗研究(预测);四川大学华西先生研究中心(HMRRC);伦敦国王学院(氯化钾);奖得主大脑研究所(LIBR); University of Manchester; University of Oxford; University of Pennsylvania; REST-meta-MDD consortium and the International Big-Data Center for Depression Research, Institute of Psychology, Chinese Academy of Sciences; Southwest University (SWU); Stanford University; and University of Edinburgh on behalf of STratifying Resilience and Depression Longitudinally study (STRADL).

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

SRA Indoc研究已经咨询了加拿大。

一个mm收到礼来研究支持,詹森,萨克信任。一个mm也收到Illumina公司发言人费和詹森。CHYF收到MRC赠款资金,威康信托基金会NARSAD大脑和行为,礼来,神经科学,Baszucki大脑研究基金米尔肯研究所Rosetrees信任。

海关接受NIH资助。

SCS收到大脑研究支持加拿大CIHR(加拿大卫生研究院的研究),安大略省大脑研究所和CFI(加拿大创新基金会)。SCS ADMdx的创始人和股票持有人,Inc .)

DT接受NIH资助。

RZ在伦敦抑郁症是一个私人心理医生服务提供者研究所,研究员Livanova-funded观察迷走神经刺激对抑郁症的研究。RZ已收到酬金会谈在医学座谈会由Lundbeck公司以及詹森。它是一家他教育管理信息系统与PLC和建议Depsee D ' or研究所有限公司隶属于他的研究和教育,里约热内卢和建议有技巧的研究所,美国。

BWD已收到研究勃林格殷格翰集团的支持,指南针,途径,镍氢,大冢,Usona。咨询酬金:阿雅生物科学,无数的神经科学,大冢,Sophren疗法,脑疗法,圣人。

P1vital CJH充当顾问,Lundbeck公司,它是一家Servier和指南针通路。她把格兰特Zogenix收入和强生。

SHK已经收到资金从Abbvie咨询或演讲,勃林格殷格翰的发言,詹森,Lundbeck公司,它是一家Lundbeck公司研究所,它是一家大冢辉瑞、默克公司(Merck) Sunovion Servier。他收到雅培的研究支持,大脑加拿大CIHR(加拿大卫生研究院的研究),詹森,Lundbeck公司,它是一家安大略省脑研究所,大冢,辉瑞,斯波尔(加拿大Patient-Oriented战略研究)。他在实地考察股票和股票期权的健康。

GMK已收到酬金作为圣人的议长生原体和佐作为顾问。

HSM接受NIH资助;从阿伯特实验室咨询和知识产权许可费用。

MHT收到研究支持:NIH、PCORI AFSP;顾问:Alkermes公司Inc . Alto神经科学Inc . Axsome疗法,Boegringer殷格翰集团,GH研究GreenLight VitalSign6 Inc .标题健康,Inc .詹森制药、军团健康,默克公司大幅& Dohme Corp .)、精神医学Inc . Navitor,神经内分泌的生物科学公司Noema制药公司Orexo我们公司,加拿大大冢制药公司,大冢制药开发和商业化,Inc . (MDD部分顾问),圣人疗法,Signant健康、武田制药有限公司;牛津大学出版社编辑赔偿。

利益AHY报告声明:有偿讲座和咨询委员会为以下公司:Astrazenaca,礼来,Lundbeck公司,它是一家Sunovion, Servier, Livanova,詹森,州生态学,日本住友制药,指南针,鼠尾草,诺华。强生公司的顾问和Livanova。收到酬金参加顾问委员会由LivaNova组织和呈现谈判会议。首席研究员在注册表恢复生命的迷走神经刺激法研究由LivaNova。英国首席调查员诺华MDD MIJ821A12201学习。首席研究员ESKETINTRD3004:“非盲、长期的安全性和有效性研究鼻内Esketamine难治性抑郁症”。首席研究员在“裸盖菇素对认知功能的影响健康的参与者”。“裸盖菇素的安全性和有效性的主要参与者与难治性抑郁症(P-TRD)”。在制药公司没有股权。副主编BJPsych开放。 Grant funding (past and present): NIMH (USA); CIHR (Canada); NARSAD (USA); Stanley Medical Research Institute (USA); MRC (UK); Wellcome Trust (UK); Royal College of Physicians (Edin); BMA (UK); UBC-VGH Foundation (Canada); WEDC (Canada); CCS Depression Research Fund (Canada); MSFHR (Canada); NIHR (UK). Janssen (UK).

作者,如,BRG BNF, CCF, C-GY, CD,哒,大田、通用电气、HCW,洲际酒店,IMA,是JFWD,金桥,JS,詹,KH、基隆,KQ, MPP,妈,MDS, MG,路上,RDW,再保险,SH, SR,抗议者,TC, TW, VGF YF宣称他们没有利益冲突声明。

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  • 生物标记物
  • 深度学习
  • 神经影像学
  • 抑郁症
  • 协调
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