预后预测重度抑郁症主观认知能力下降的基于免疫生物标记:一个前瞻性研究

客观的

主观认知能力下降(SCD)强调了重度抑郁症患者(MDD),损害客观认知能力和恶化的临床结果。免疫失调被认为是认知障碍的潜在机制。然而,外围免疫生物标记患者陷入困境的MDD和SCD不是传统。

方法

8周的前瞻性观察研究。主观认知功能是用中国版本的20块认为赤字questionnaire-depression (PDQ-D)和抑郁症状进行评估与汉密尔顿抑郁评分Scale-17 (HDRS-17)。Luminex化验是用来测量48免疫细胞因子在等离子体基线。集成这些结果和临床病理的特点,逻辑回归模型被用来开发一个预后的预测。

结果

完全,114名患者参加本研究。在完成随访的患者中,56% (N= 50)残留的主观认知能力下降,44% (N= 50)没有。FGF的血浆水平基本、INF-γIL-1β,MCP-1, csf和自洽场的水平增加,IL-9,咆哮和PDGF-BB SCD组下降。此外,基本的FGF, IFN-γ、IL-1β和自洽场呈正相关,IL-9咆哮,PDGF-BB与治疗后PDQ-D分数负相关。值得注意的是,细胞因子的组合(自洽场和PDGF-BB)在基线和PDQ-D分数显示良好的性能(接受者操作特征曲线下的面积= 0.818)预测的主观认知能力下降。

结论

预后模型基于蛋白质浓度的自洽场,PDQ-D PDGF-BB,分数显示相当准确的预测剩余主观认知下降的萧条。

重度抑郁症(MDD)是一个世界性的精神状态与高复发率和残疾导致巨大的经济损失1]。世界卫生组织(世卫组织)报告说,有将近3.22亿人(估计为4.4%)生活在抑郁和总率在2005年和2015年之间增加了18.4% (2]。MDD,而在中国,是最常见的情绪障碍2019年报告,和MDD的终生患病率和12个月的患病率分别为2.1%和3.4 (3]。尽管MDD的典型症状是情绪低落,减少利益,和植物人的症状,越来越多的证据表明,认知障碍的核心症状是MDD (4,5]。据报道,认知问题持续85 - 94%的时间在抑郁发作和在缓解(39 - 44%的时间6]。”,在“国际分类Diseases-10 (icd - 10)和“精神Disorders-5”的诊断与统计手册(第五版),认知功能障碍的定义是一个诊断标准(7]。认知障碍的症状包含记忆衰退,执行功能障碍和决策困难主观和客观的报道(8]。主观认知能力下降(SCD)由病人自己,叫做认知症状,更加突出与抑郁症状和临床结果比客观认知障碍代表认知能力(9]。具体来说,大约一半的客观免除患者主观缓解,和残余主观认知问题,如内存或浓度70%的门诊病人MDD的麻烦(10),导致认知功能的低估导致恶化在认知测试中的表现(11]。此外,假设主观证据函数可以表示患病认知功能(12),因此,主观认知衰退被指出是一个重要因素导致贫穷socio-occupational能力和生产力13]。

大量研究证实,免疫功能紊乱的病理过程中发挥着关键作用的心理疾病,如精神分裂症、阿尔茨海默病(AD)、双相情感障碍,重度抑郁症14,15,16,17]。的一个假设是,外围免疫激活标志损害血脑系统(BBB)然后导致神经炎症加剧了萧条的致病过程(18]。另一方面,存在直接影响海马体的微观结构,从而减少了脑源性神经营养因子(BDNF)水平和信号,导致树突分枝的减少,导致认知功能障碍患者的MDD (19]。现有证据表明,等离子体水平的interleukin-1β(IL-1β),促炎细胞因子,整体呈低度负相关,抑郁症患者的认知功能(20.],interleukin-1Ra (IL-1Ra)与视觉认知呈现负相关,内存和执行功能(21]。肿瘤坏死因子(TNF-α)和可溶性肿瘤坏死因子受体1 (sTNF-R1)与非文字记忆受损负相关,和高表达的肿瘤坏死因子受体超家族成员1 (TNFRSF1A)和肿瘤坏死因子受体超家族成员1 b (TNFRSF1B)认知能力呈低度负相关,包括工作记忆、执行功能、注意力、听觉言语记忆,学习过程的有效性,和语言流畅22]。除了促炎细胞因子,研究还证明,趋化因子,生长因子参与连接抑郁症和认知障碍的机制,比如interleukin-8(引发)呈正相关,语言流畅,嗜酸性粒细胞趋化蛋白2 (eotaxin-2)是正代能力和字母记忆任务(23]。另一个反映在荟萃分析,胰岛素样生长因子水平可以代表抑郁症状的严重程度和认知障碍(24]。这些研究表明,不仅促炎细胞因子,趋化因子和生长因子发挥重要作用的病人患有抑郁症和认知障碍。

到目前为止,大多数现有的研究集中在MDD中,患者的客观认知功能和实质性的证据证实了免疫功能紊乱引起的抑郁症的认知能力受损。然而,较少的研究检查潜在的免疫标记和残余主观认知之间的关系问题。此外,现有的研究更多的关注了促炎细胞因子之间的关系,如IL-1βTNF-αMDD患者,而免疫标记之间的关系更加复杂,包括趋化因子和生长因子。因此,我们选择了一个multi-cytokine数组同时分析理解炎症的作用在抑郁症主观认知能力下降。和预后预测分析提供了一个战略进一步描述免疫细胞因子之间的关系和残余主观认知问题。因此,本研究旨在找到主观认知障碍的预测模型针对抑郁症患者的免疫细胞因子。首先,所有患者进行了多种细胞因子检测,然后免疫细胞因子的潜在临床参数之间的相关性进行了分析。最后,逻辑回归模型包括临床调查表和等离子体免疫细胞因子应用于预测主观认知功能在MDD中。本研究不仅提供了一个全面了解炎症相关的细胞因子之间的关系和主观认知症状但也确定了新的标记预测主观认知功能在MDD中。

主题和研究过程

研究设计和招聘过程中描述的图。1。所有患者的门诊上海市精神卫生中心在中国从2019年到2020年。为主,共有一百四十四名门诊病人抑郁症状和主观认知衰退被推荐参加这项研究。这些病人,三十接受苯二氮平类药物或抗精神病药物的患者被排除在外,一百一十四名患者最后包含在后续。11个病人改变了从SSRI药物SNRI被排除在研究之外。三个病人拒绝提供血液样本和16个病人招募后的身体疾病研究中排除。最终,34拒绝完成整个随访的患者被排除在外,50例(男/女= 11/39)登记。酞(10 mg-20毫克)或文拉法辛(80 mg - 225毫克)规定医生根据病人的病情为8周。

所有的病人都要求符合入选标准:1)第五版诊断标准抑郁和参加一名精神科医生评估及以上;2)汉族,年龄在18 - 60岁之间的年;3)能够完成整个检查。4)汉密尔顿抑郁评分的分数Scale-17 (HDRS-17)≥17和认为赤字questionnaire-depression (PDQ-D)≥21岁。5)愿意参与。排除标准:1)怀孕,哺乳,或母乳喂养;2)其他精神疾病,包括精神分裂症、分裂情感性精神病,双相情感障碍、药物滥用(酒精/药物);3)等主要物理异常中枢神经系统疾病、自身免疫性疾病、急性感染、癌症。

临床测量和数据收集

临床统计数据是通过使用一个收集的临床研究数据手册包括年龄、性别、教育、和其他临床资料基线。临床收集问卷评估基线和8周随访。

HDRS-17 [25)是用来评估患者的抑郁症状由两个心理计量学家谁收到了并发培训。所有受试者痛苦中度至重度抑郁发作基于HDRS-17分数。

主观认知功能检查了20块认为赤字Questionnaire-Depression (PDQ-D,语文版)包括三个认知领域(计划/浓度PC,回顾记忆RM,前瞻记忆PM),收益率可能分数范围从0 - 80,得分越高反映更明显的症状26]。PDQ-D总分≥21岁意味着病人受到主观认知能力下降(27]。的患者分为两组的主观认知能力下降组(SCD)和非主观性认知功能减退组(NSCD)根据PDQ-D分数在8周。患者的总分PDQ-D≥21岁被分成SCD集团和PDQ-D < 21被分成NSCD组。

功能障碍是反映在希恩残疾量表(SDS),范围从0(没有)30(高度受损)和包括三个项目:工作或学校,社会生活和家庭生活。

生物化学分析

探索潜在的机制,患者存在认知障碍,Luminex液体悬浮芯片检测进行比较的微分表达式48细胞因子包括促炎、趋化因子、生长因子(补充表1)。

8点到12点之间的所有外围收集血液样本通过使用抗凝管和等离子体被离心分离(3000 rpm 15分钟在4℃)。分离等离子体沉积在-80℃之前被使用。根据制造商的指示使用Bio-Plex MagPix系统,48个细胞因子的血浆浓度同时衡量Bio-Plex Pro人类细胞因子筛选48-Plex面板(Bio-Rad、大力神、钙、美国),和简化数据分析和Bio-Plex经理(美国Luminex、奥斯汀、TX),代理Wayen生物技术(上海,中国)。的计算是基于细胞因子浓度的荧光值,使得标准物质包含在96孔板中。浓度低于或高于标准的极限浓度不能检测并视为缺失的数据。所有的结果给出了皮克每毫升。

统计分析

Kolmogorov-Smirnov的一个示例测试用于测试所有数据的正态分布。人口统计学和临床变量的两组比较t检验正态分布和Mann-Whitney U测试为非正态分布,和分类变量通过卡方检验进行了分析。细胞因子之间的相关性及临床特点进行的皮尔森相关系数或斯皮尔曼等级相关系数。二进制物流回归应用于价值的影响炎症标记物与主观认知障碍显著相关。接受者操作特征曲线下的面积(AUROC),一个参数的置信区间为95%,采用测量模型在预测的准确性或没有主观认知障碍患者。统计分析和数据都是由使用R软件(奥地利维也纳,版本4.0.2)。所有P值被定义为一组显著为0.05。

临床特点和主观的功能结果

MDD患者的整体临床特点见表1。有29岁女性患者和11个男性患者平均年龄为27.31±7.21年,平均15.04年的教育水平。基线HRSD-17得分是23.02±4.77和还原率的平均比例为58.75%。28残留患者主观认知衰退被分布到SCD组和22个患者到NSCD组。

参与者的特征组报道在表2和年龄没有明显差异,性别、教育、身高、体重、BMI,饮酒者,吸烟者,生病期间,两组之间的发病年龄(所有P> 0.05)。率两组HAMD减少大于50%,但NSCD组显著高于SCD集团(P= 0.015)。镜头分割组患者在基线问题更多的主观认知问题,和PDQ-D分数和三个子项两组(所有之间的差距显著P< 0.05)。不包括家庭生活在基线(P= 0.315),剩余患者主观认知衰退降低了功能性的能力在基线和8周,辛残疾量表(反映的P< 0.05)(补充表2)。

免疫细胞因子蛋白水平的比较

IL-1ra,细胞因子包括IFNa2, gm - csf - 2, IL-5, il - 6, IL-15, MIF, il - 12和VEGF被排除在外,因为这些细胞因子的缺失数据大于30%。如无花果所示。2、FGF的蛋白质浓度基本INF-γIL-1β,自洽场,MCP-1,和csf中增加SCD集团虽然IL-9, PDGF-BB,咆哮(所有下降P< 0.05)。没有发现差异在其他细胞因子(补充表3)。

相关性的外周免疫细胞因子与主观认知功能

在两组之间的九个细胞因子不同,8周后PDQ-D得分呈正相关,与蛋白质浓度的FGF基本(R = 0.31;P= 0.031),IFN-γ(R = 0.3;P= 0.037),IL-1β(R = 0.29;P= 0.041)和自洽场(R = 0.32;P= 0.025),与IL-9的水平负相关(R = -0.32;P= 0.023),咆哮(R = -0.31;P= 0.027)和PDGF-BB (R = -0.38;P= 0.0071)(图3)。进行进一步分析,没有蛋白质浓度之间的相关性观察9细胞因子和基线PDQ-D分数(补充图。1)。此外,九个细胞因子之间的相关性和PDQ-D子项和SDS子项补充图所示。2。

预测模型的主观认知功能下降

ROC分析评估细胞因子浓度的结果来预测剩余主观认知功能在图所示。4。自洽场和PDGF-BB显示重要的水平值预测主观认知能力下降,AUROC为0.7 (95% ci = 0.933 - -0.993)和0.678 (95% ci -1.009 = 1.000)。此外,主观认知功能的严重程度在基线对认知有显著影响预后。许多PDQ-D在基线和水平的自洽场和PDGF-BB组合显示的预测价值AUROC 0.818 (CI = 0.701 - -0.935)。

突出本研究的发现是外周免疫细胞因子与残余主观认知功能在MDD中治疗8周后,独立于预处理的主观认知功能。这一发现表明,自洽场PDGF-BB和两者的结合生长因子得分PDQ-D基线可以预测主观认知功能治疗后在MDD中。这些结果强劲与免疫失调之间的关系和残余主观认知功能萧条。

第一本研究的发现表明,主观认知问题不良症状和汇出抑郁症患者。这些结果与以前的研究一致表明认知问题是关键功能障碍的临床因素(28,29日]。一个假设是,自我评价和自我怀疑的增加和减少负面的自我评价的主要原因是患者对认知功能的恶化更敏感和低估自己的认知能力30.]。此外,观察到的主观认知能力下降与大socio-occupational困难和功能障碍(31日,32所示),这是本研究反映在SDS得分。有趣的是,反复出现的抑郁发作和疾病的长期恶化的主观认知功能(32),但在本研究没有发现显著差异。

第二个发现本研究抑郁患者残余主观认知能力下降在免疫细胞因子治疗前差异。应该注意的是,部分结果与先前的研究一致关注客观认知功能和增加血浆炎症生物标记IL-1β[33,34]和MCP-1 [35]。和另一个机器学习的分析表明,等离子体自洽场大大有助于区分老年抑郁症患者的认知障碍(36),这也是与这项研究的结果一致。此外,本研究发现PDGF-BB SCD患者减少,这是轻度认知障碍与先前的研究一致,但不符合广告的研究(37]。造成这种差距的原因主要可能是轻度认知功能障碍的患者报告的主观认知症状,而广告占据了更客观的认知症状。与先前的研究关注抑郁症状,目前的研究发现IFN-γ水平显著增加,显著降低IL-9水平分割组与更严重的抑郁症状38,39]。不同的患者的临床特征选择登记在这些研究解释不一致的结果。此外,据报道,海马FGF基本mRNA密度降低后期大脑个人患有重度抑郁症的40]。在这项研究中,我们发现FGF的外围水平基本增加SCD集团隐含的不同机制强调外围和中央的免疫系统。

第三本研究之发现,FGF基本,IFN-γ,IL-1β,和自洽场消极与残余主观认知功能有关,而IL-9 PDGF-BB,咆哮与残余主观认知功能呈正相关。首先,结果表明强烈的主观认知问题之间的联系和异常涉及慢性适应性免疫的免疫机制。在临床前研究中,增加IL-1β不利影响记忆和认知功能和消极影响扩散,分化,和生存的海马npc在少年和成年动物模型(41]。特别是IL-1β由小胶质细胞也促进了th)反应产生IFN-γ,抑制IL-9分泌和促进神经炎症(42]。这些IL-1β之间的相关性,IFN-γ,IL-9解释负IFN-γ协会和IL-1βIL-9主观认知功能和积极的协会与主观认知功能研究。此外,IL-1β与咆哮和寄存器大脑病理学(一个重要的角色43),但之前的研究没有发现咆哮和客观认知功能之间的相关性(44]。在这项研究中,一个积极的相关性观察之间的咆哮和主观认知功能,和这个相关的机制需要进一步调查。其次,相关证据强烈建议另一种机制是BBB,连接外围和中心的免疫系统。PDGF-BB,针对PGDFRβ+周(45),配合FGF基本维持BBB的完整性和稳定性,提高内皮细胞的功能和细胞的密实度46]。这两种细胞因子之间的不平衡可能恶化BBB完成,加快其他促炎细胞因子BBB。

第四本研究的发现是自洽场PDGF-BB预测剩余主观认知功能在抑郁症患者,分别。的机制是指向不同neuroprotectors之间的交互。自洽场是一个有助于神经保护和神经营养因子的免疫效应中所涉及的过程从抑郁缓解/恢复47]。自洽场可以调节小胶质的表达炎症反应的细胞因子,如IL-1β和增强小胶质神经生长因子mrna的表达(神经生长因子)和脑源性神经营养因子。PDGF-BB报道保护神经元免受氧化的侮辱和能量不足通过上调PDGFR-β信号,针对NR2B受体和PI3K / AKT通路(48]。此外,外源PDGF-BB管理局已经证明,以防止glutamate-induced海马神经元损伤和死亡49]。除了这些研究,证据也证明了保护功能NMDA-induced细胞死亡的5 -羟色胺受体激动剂治疗主要是通过增加表达介导的PDGFR-β海马神经元(49]。但直到现在,自洽场之间的相互作用和PDGF-BB主观认知能力下降在MDD中尚不清楚,需要进一步的研究。

值得注意的是,研究结果还表明,临床标记和外周免疫细胞因子的结合更准确、有效地预测剩余抑郁患者的主观认知能力下降。有趣的是,没有发现相关的基线PDQ-D分数和免疫细胞因子。这些结果是否与药物的使用需要进一步研究。在临床,PDQ-D方便医生评估患者的主观认知症状,有些患者夸大或掩盖他们的症状,导致测量不准确。然而,客观的生物标记,避免主观因素的影响,可以帮助医生预测剩余的主观功能和开发新的干预患者的早期治疗。令我们吃惊的是,这些发现强调生长因子的作用是免疫标记在主观认知障碍抑郁,抑郁和和外围参与神经炎症免疫值得进一步关注。下一步工作需要扩大样本量,后续进一步研究模型的准确性。

一些局限性需要在这项研究中突出显示。首先,我们使用一个自我认知能力评估问卷评估抑郁症患者主观认知能力下降。尽管PDQ-D的信度和效度,研究了在中国,这个问卷调查的缺点是它不能代表整个领域的认知功能。此外,我们没有测量客观认知功能在这项研究中,涵盖了认知功能的重要组成部分,没有这部分是本文的重要缺陷之一。第二,因为样品/试验液,细胞因子卷入多个筛选板块有潜在的相互作用与其他抗体。和多路复用测试技术可能低估了一些细胞因子的水平。所有这些原因可能影响我们的结果。第三,只有50个病人在我们的研究中完成了一个完整的随访,数量太小是统计上有偏见。我们的研究是未来的小样本大小,进一步的研究需要进行更大的样本量。

总之,剩余认知障碍患者抑郁改变他们的预处理促炎细胞因子,趋化因子,生长因子,表明炎症网络的整体变化。临床调查表结合免疫标记(自洽场和PDGF-BB)有效地预测主观认知治疗后下降。患者的主观认知能力下降,临床医生可以探索新的治疗方向通过专注于这类病人是否有异常的免疫炎症反应水平。同时,预测方法结合炎症因素和临床指标可以扩大临床思路确定新的诊断和治疗方法。

原始数据可以被连接到相应的作者。

作者感谢病人参与试验和临床医生为他们的努力和重要贡献。

作者(年代)透露收到以下金融支持研究,作者,和/或出版这篇文章的:上海“科技创新行动计划”医学创新研究(21 y11905600);上海“科技创新行动计划”上海自然科学基金(21 zr1455100);上海市卫生局(201740115);中国国家重点研发项目(2016号yfc0906300);中国国家自然科学基金(81701344);上海市精神卫生中心项目(2021 - yj - 02)。

作者指出

1. Meiti小王和魏Zheyi同样这项工作。

作者和联系

1. 上海市精神卫生中心,上海交通大学医学院,上海,200030年,中国

   Zheyi Meiti Wang Wei, Qinte黄、杨,尾戒缠住Dongbin律,风扇,倪周,海景,孟克·张、翳明陈,徐,Weiliang妈,郑陈&吴香港

2. 上海市浦东新区精神卫生中心,医学院,同济大学,上海,200120年,中国

   Chenglin吴

3. 上海黄埔区精神卫生中心,上海,200040年,中国

   赵Tongdan曹&杰

4. 上海精神疾病重点实验室,上海,201108年,中国

   吴香港

贡献

吴香港负责研究和设计概念。Zheyi魏、黄Qinte Dongbin律,杨,尾戒缠住了Chenglin Wu倪,Dongbin律,海黄Weiliang妈,郑陈负责病人登记和跟踪。赵Tongdan曹,杰,孟克·张,王粉丝进行数据收集和数据库创建。翳明陈和易建联徐负责审查的数据。Meiti小王进行了数据分析和写了初稿的手稿,和所有作者和批准最后的手稿。

相应的作者

对应到吴香港。

伦理批准和同意参与

本研究开始之前,所有的受试者签署同意和知情同意,和研究协议批准,上海市精神卫生中心的伦理委员会,中国。所有程序中执行本研究按照道德标准机构和/或国家研究委员会1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或具有可比性。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

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出版商的注意

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