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CYP2C19-rs4986893赋予风险重度抑郁症和双相情感障碍的汉族人口而ABCB1-rs1045642充当一个保护因素

manbetx安卓app体积23文章编号:69年(2023年)引用这篇文章

文摘

背景

遗传风险可能使个体情绪障碍主要是不同的。本研究调查之前报道的候选基因的基因多态性重度抑郁症(MDD)和双相情感障碍(桶)汉族人口。

方法

二十13个候选基因的位点被MALDI-TOF质谱检测439例MDD, 600 BPD患者和464名健康对照组。等位基因的基因型分布,哈迪温伯格平衡,和遗传协会使用的叮铃声软件进行了分析。的连锁不平衡和使用Haploview单体型分析软件。

结果

20个位点分析,CYP2C19-rs4986893,ABCB1-rs1045642,SCN2A-rs17183814通过Bonferroni调整;他们的统计力量> 55%。次要的等位基因频率(加)CYP2C19-rs4986893 MDD组桶组(0.0533)和(0.0547)高于对照组(0.0259,P< 0.05),领先优势比(ORs)的MDD(2.178)和桶(2.122),分别。相比之下,低加的ABCB1-rs1045642观察在两个MDD(0.3599 = 0.726)和桶(0.3700 = 0.758)组低于对照组(0.4364,P< 0.05)。MDD组有更高的加SCN2A比控制-rs17183814 (0.1743 vs 0.1207,或= 1.538,P< 0.05)。此外,克/单体型由CYP2C19-rs4986893和-rs4244285与桶(或= 1.361,P< 0.01),g单体型的风险增加两个MDD(或= 2.306,P< 0.01)和桶(或= 2.332,P< 0.001)。的CYP2C19穷人和中间代谢代谢(IM&PM)状态提出相关的风险两个MDD(或= 1.547,P< 0.01)和桶(或= 1.808,P< 0.001)。

结论

我们的数据表明,受损CYP2C19代谢综合造成的单体型CYP2C19等位基因可能带来的风险MDD和桶,而ABCB1-rs1045642 T等位基因作为一个保护因素。

同行评审报告

背景

重度抑郁症(MDD)和双相情感障碍(桶)慢性和复发性情绪障碍影响了大约13%的世界人口1,2]。由于大幅增加医疗支出和增加自杀率从MDD和桶,这些情绪障碍形成一个巨大的社会经济负担家庭和社会。MDD的特点是显著的和持续的情绪低落,减少利息,放缓思考,和认知障碍(3),而桶的特点是躁狂和抑郁之间的极端的情绪状态(4]。先前的研究表明,这两种情绪障碍不仅有重叠症状但也分享机制(5),包括代谢失调、胰岛素抵抗、免疫紊乱,神经信号转导通路故障。几种基因密切相关的病理机制在先前的研究已确定。例如,多态性CYP2C19,CYP2C9,NAT2,UGT1A9,ABCB1相关的激活或解毒药物和内源性物质已成为主要的遗传因素在一些精神疾病(6,7,8]。

由于遗传因素与累计多个变体显然扮演至关重要的角色多基因情绪障碍的病因和病理9),特征的遗传特性参与病因机制尤为需要。然而,潜在的遗传关联仍不清楚,结果全基因组关联研究(GWAS)情绪障碍很少重复的(9]。此外,几项研究未能识别的基因-疾病关系患者的情绪障碍(10,11]。一个可能的原因失败的一代的可重复的结果证明这些基因在这些疾病的主要影响是,等位基因频率在不同的种族和民族背景可能会有所不同。结果从先前的研究在特定的遗传背景不能适用于其他人群。在这项研究中,我们调查了汉族人口的候选基因。开发出相应的有效方法,同时分析这些特定基因的致病效应构建一个定制的单核苷酸多态性(SNP)检测包覆盖位点选择基于当前的假设,从先前的研究证明。20个位点的LEPR,SCN2A,SCN1A,UGT1A9,GSK3B,HLA-B,ABCB1,NAT2,CYP2C19,CYP2C9,ANKK1,SH2B1,INSR在场的SNP检测数组。

研究遗传风险的可能发病机制支持和精神疾病的诊断参考,本研究验证了13个候选基因单核苷酸多态性与情绪障碍的风险,包括MDD和桶,汉族人群通过MALDI-TOF质谱分析。此外,单体型和代谢状态的影响进行了分析。

材料和方法

研究参与者

所有参与者汉族生活在广东,中国南方。MDD的病例组包括439名患者(158男性和281女性)患者和600桶(258男性和342女性)在大脑附属医院住院广州医科大学从2020年2月到2021年9月。每个病人的诊断是严格基于dsm - v标准(12,13]MDD和桶,并同意由至少两个独立的和有经验的精神科医生。患者被排除在外,如果他们被诊断为主要或共病身体疾病或其他精神疾病,如分裂情感性障碍、精神分裂症、老年痴呆症、酒精或药物成瘾,创伤后压力心理障碍症,强迫症,恐慌症和焦虑症。对照组由464名成年人(196男性和268女性)进行年度身体检查,与个人或家庭成员的主要精神障碍被排除在外。相应的平均年龄控制、MDD和桶组分别为30.7±12.6年,29.8±14.9年,分别为30.5±14.7年。年龄和性别之间匹配例和对照组(P> 0.05)。人口统计学和临床数据的MDD和桶情况下表中列出1。

表1人口和临床数据在所有组
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DNA的选择

基于之前的研究风险变异导致精神障碍,选择13基因包含20个snp进行进一步分析。CYP2C19(rs4986893 rs12248560 rs4244285)从四周前瞻性研究的结果获得Strumila et al。7]。CYP2C9(rs1057910)选择从一个病例对照研究在欧洲的人口14,15,16]。NAT2(rs1801280 rs1041983 rs1799929、rs1799930 rs1208)获得了从功能评估6]。UGT1A9选择(rs2741049)是基于塞西尔等人的研究。17]。ABCB1(rs1045642)选择基于小鼠基因敲除和基因关联研究[8,18]。LEPR(rs1137101),INSR(rs2396185),SH2B1(rs3888190),GSK3B候选基因,因为他们参与胰岛素抵抗的过程(19,20.,21,22,23,24,25]。SCN1A(rs2298771 rs3812718)SCN2A选择(rs17183814)由于其与信号通路的作用在情感障碍(26,27]。自ANKK1(rs1800497)参与了多巴胺能通路的监管,这可能是一个危险的变体MDD和桶(28]。因为免疫反应是由不同的人类白细胞抗原位点在某种程度上,HLA-B(rs2442736)假设是情绪障碍的遗传风险因素(29日]。

DNA提取和SNP基因分型

EDTA-K2抗凝血,2毫升,收集所有参与者的SNP检测。DNA从0.5毫升的血液中提取使用血液基因组DNA隔离设备(上海已经获得科技有限公司),在制造商的手册。样本保存在−80℃直到进一步分析。

DNA样本稀释到5 ng / uL然后用于放大。多重pcr进行后,产品是虾碱性磷酸酶处理以去除多余的核苷酸和作为模板使用iPLEX引物延伸反应混合物。最终产品是自动发现MassARRAY SpectroCHIP。目标板插入MALDI-TOF质谱仪,并被这个乐器auto-analyzed SNP数据。上海康丽医学研究所协助SNP基因分型。20个位点的LEPR,SCN2A,SCN1A,UGT1A9,GSK3B,HLA-B,ABCB1,NAT2,CYP2C19,CYP2C9,ANKK1,SH2B1,INSR基因类型。

统计分析

年龄差距比较使用学生的学习任务,和性别和单体型与皮尔逊卡方检验分析了使用IBM SPSS (、IBM、纽约Armonk)版本20。哈迪温伯格平衡分析、基因型和等位基因频率,并使用叮铃声协会进行了测试软件版本1.9 (https://www.cog-genomics.org/plink)[30.]。准确的测试是用于叮铃声哈迪温伯格平衡分析软件。连锁不平衡和单体型分析进行使用Haploview软件(广泛、剑桥、马)4.2版本31日]。的P等位基因的值被Bonferroni调整,修正调整P值获得乘以SNP数量。统计计算电力使用PS程序行(https://statcomp2.app.vumc.org/ps/)。

结果

哈迪温伯格平衡分析的20个snp在所有组

20个snp哈迪温伯格平衡测试(表2)。单核苷酸多态性通过了哈迪温伯格平衡测试在所有组,显示样本集代表的人口。GRCh38人类参考基因组被用于基因变异的位置。身份证号码和位置的snp如表所示2。

表2哈迪温伯格平衡分析的20个snp在所有组
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协会分析,遗传素质在MDD和桶

基因型分布和次要每个SNP等位基因频率(加)列在表中3。Bonferroni调整后,只有CYP2C19-rs4986893,ABCB1-rs1045642,SCN2A-rs17183814通过后续分析;他们的统计力量大于55%。的加CYP2C19-rs4986893 MDD组桶组(0.0533)和(0.0547)高于对照组(0.0259,P< 0.05)。对照组为参考,参与者CYP2C19-rs4986893等位基因有优势比(ORs) 2.178和2.122的MDD和桶,分别。相比之下,MDD(0.3599)和桶(0.3700)组加较低ABCB1-rs1045642比控制(0.4364,P< 0.05)。因此,参与者的ABCB1口服补液盐-rs1045642 T等位基因有0.726和0.758的MDD和桶,分别。的加SCN2A患者-rs17183814 MDD(0.1743)高于对照组(0.1207,P< 0.05)。参与者的SCN2A-rs17183814等位基因有1.538倍更容易遭受MDD比没有它。

表3基因单核苷酸多态性的分布在所有组
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连锁不平衡分析和单体型分析

在20个snp, 13个snp在场三个染色体(杆)块,包括科2 (SCN2A-rs17183814, SCN1A-rs2298771 SCN1A-rs3812718, UGT1A9-rs2741049),对应8 (NAT2-rs1041983, -rs1801280, -rs1799929 -rs1799930, -rs1208),和科10 (CYP2C19-rs12248560、-rs4986893 -rs4244285和CYP2C9-rs1057910)(图1)。重要的SNP (rs4986893)是位于科10块,并显示强大的连锁不平衡rs4244285(无花果。2)。因此,rs4986893和rs4244285重建的单,总共有三个单观察研究人群。这些单的分布明显不同情况下和控制。此外,口服补液盐之间的单例和对照组进行分析(表4)。从rs4986893 g的单体型,rs4244285有关桶的风险增加(χ2 = 10.068 = 1.361,P= 0.002),而g单体型提出两个MDD和桶(χ的风险2= 11.145,= 2.306,P = 0.001;χ2= 12.549,= 2.332,P< 0.001)。

图1
图1

连锁不平衡的情况下和控制。白色象征D ' < 1, LOD < 2;蓝色象征D ' = 1, LOD < 2;的粉红色/红色象征D ' < 1, LOD≥2;明亮的红色象征D ' = 1, LOD≥2

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图2
图2

成对连锁不平衡状态在第2染色体中,8号染色体和染色体10。D '和r2分别表示在上部和下部的三角形。此外,颜色代码在右下角显示连锁不平衡状态的snp的力量。上面的三角形,白色象征D ' < 1, LOD < 2;蓝色象征D ' = 1, LOD < 2;的粉红色/红色象征D ' < 1, LOD≥2;明亮的红色象征D ' = 1, LOD≥2。对于较低的三角形,白色意味着r2r = 0,浅灰色的意思2< 0.8,深灰色意味着r2≥0.8

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表4的单体型分析rs4986893 rs4244285
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CYP2C19在控制和情况下代谢状态分布

当rs4244285组成的基因型和rs4986893翻译成预测CYP2C19新陈代谢,它可以分为正常代谢(NM),中间代谢(IM),代谢不佳(PM)。纳米是主题进行这些有缺陷的等位基因,而我这个主题有一个有缺陷的基因,点是一个有两个等位基因缺陷。这些CYP2C19的分布代谢状态明显不同情况下和控制。IM&PM地位更高的频率在MDD中(57.40%,或= 1.547)和桶(61.17%或= 1.808)情况下比控件(46.55%,P< 0.05),显示在表5。

表5CYP2C19代谢状态分布在控制和情况下MDD和桶
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讨论

许多etiopathogenetic机制参与情绪障碍,如MDD和桶。由于这些疾病之间的共同症状和病因,我们试图阐明候选基因变异之间的相关性是否存在选择基因和易感性MDD和桶的汉族人口。我们所知,这个研究是中国第一个研究调查的含义13个基因在两个MDD和桶风险,覆盖LEPR,SCN2A,SCN1A,UGT1A9,GSK3B,HLA-B,ABCB1,NAT2,CYP2C19,CYP2C9,ANKK1,SH2B1,INSR。我们的数据表明,SCN2A-rs17183814,ABCB1-rs1045642,CYP2C19-rs4986893联想MDD或桶,提供证据表明遗传脆弱性情绪障碍,提供了一个基础理解早期预防这些疾病的病因。

神经元电压门控钠离子通道的调节神经元兴奋性和初始转导,是编码的SCN2A基因表达在初始段神经轴突和扮演一个至关重要的部分的寻路和神经突产物(32]。一旦神经元电压门控钠通道缺乏成熟神经元动作电位是back-propagated,树突兴奋性降低,和突触效能受损33]。减少通道功能干扰神经信号转导途径,导致MDD的发生,桶,和自闭症谱系障碍(26,34]。我们的数据无法证实SCN2A-rs17183814和桶之间的关系在欧洲和中国汉族人群(26]。我们认为这种差异的原因可能是由于非均质性的情况下,不同的种族组成,比赵小样本量的研究(1956年1146桶病例和控制)。此外,我们发现的一个等位基因SCN2A-rs17183814发展MDD的几率增加了1.583倍,这是不同于G等位基因的贡献的患病率MDD(或= 1.116)观察到赵(26]。生物的轨迹和情感性精神障碍之间的联系需要进一步澄清。

ABCB1编码一个渗透率糖蛋白,在大脑中高度表达出口各种疏水化合物,起着至关重要的作用在形成一个保护性的生理屏障和等效成为一个活跃的外源性物质和细胞代谢产物(35]。MDD可以预测的脆弱性ABCB1通过改变肾上腺轴的活动(36]。C等位基因的ABCB1-rs1045642多态性是与提高人际关系敏感度日本人群(8];这等位基因已被公认为抑郁症的脆弱性因素之一。Ozbey et al。37土耳其人口)显示ABCB1-rs1045642 C等位基因和CC基因型与易感性有关MDD的发展。此外,使用小鼠模型的研究表明,高积累血浆和脑的皮质醇水平ABCB1——/ -基因敲除小鼠18]。基于这些发现,我们假定ABCB1-rs1045642 C等位基因过表达的渗透率糖蛋白,限制皮质醇进入大脑。这导致大脑中的皮质醇水平较低和较高的人际关系敏感度。负面的反馈从低皮质醇水平会导致极度活跃的肾上腺轴,促进释放皮质醇和可能导致情绪障碍。因此,T等位基因携带者可能MDD和桶的风险较低。三T等位基因的载体ABCB1位点,包括rs1045642几乎MDD的几率就会少70%男性葡萄牙人(38]。中国的一项研究表明,TG单体型rs1045642-rs2032582运营商MDD风险减少了大约53%的39]。我们的结果与之前的研究一致,T等位基因的MDD和桶的风险降低了0.726和0.758倍,分别。然而,之间的关系ABCB1-rs1045642多态性和情绪障碍尚未建立。一些研究表明,ABCB1-rs1045642 T等位基因的变异会导致MDD的倾向40,41]。

CYP2C19酶在代谢中起着至关重要的作用,不仅影响治疗效果的药物或外源性物质还内源性底物含有类固醇激素、维生素D,二十烷类、花生四烯酸和胆固醇,也可能带来对许多疾病的易感性42,43]。最近的研究表明,CYP2C19受损的代谢有更高的自我报告贝克抑郁Inventory-II得分比正常代谢。损坏CYP2C19酶活性与更严重的MDD,尽管CYP2C19-metabolized药物治疗和治疗差异状态(7]。CYP2C19多态性已被证实能影响内源性化合物的转化和降解,包括精神类固醇激素(如雌激素酮、雌二醇、孕酮和睾酮)在体外研究[44]。我们的研究发现表明,等位基因CYP2C19-rs4986893 MDD的患病率要高2.178倍,2.122倍增加桶发生的可能性。rs4986893-G的单体型和rs4244285-A可能增加的风险桶,而rs4986893-A和rs4244285-G单体型飙升两个MDD和桶的风险。此外,IM&PM地位更高的频率在MDD和桶的情况下比控制,这也意味着有缺陷的等位基因(rs4986893或rs4244285)提出相关的风险MDD和桶。我们的假设是一个等位基因CYP2C19-rs4986893,变体,编码受损CYP2C19酶,促进类固醇激素不平衡,导致垂体-肾上腺皮质轴变化的活动和情绪障碍的发展。可以验证假说的g, g单体型发现在当前的研究中,进行基因变异和诱导代谢酶活性受损。然而,对比结果表明,升高CYP2C19表达式与抑郁症状(45,46]。这些偏差inter-study差异可以解释的CYP2C19频率或研究方法。

这项研究有一些局限性。首先,通道功能所致SCN2A-rs17183814突变并不是检查,由于底物浓度ABCB1-rs1045642和CYP2C19-rs4986893多态性没有测量。这些会有帮助的生理机制。第二,20个候选基因的位置在不同的染色体使单对疾病的影响的分析困难。第三,本研究没有包括有争议的抑郁风险基因,如SLC6A4和5-HTTLPR;因此,还需要进一步的调查10,14]。

总之,我们提供了额外的证据遗传协会确认CYP2C19-rs4986893等位基因是一个风险因素ABCB1-rs1045642 T等位基因是MDD的保护。第一次,我们发现这两个变量对桶有相似的影响。此外,SCN2A-rs17183814等位基因被发现增加MDD的发病率。的单体型集成CYP2C19等位基因,CYP2C19代谢状态被归类为IM或点可能导致患心境障碍的风险。

可用性的数据和材料

使用的数据集或分析在当前研究可以从相应的作者以合理的要求。

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下载参考

确认

作者非常感谢刘Botao提供宝贵意见和技术支持。

资金

这项研究得到了广州健康科学和技术指导项目(20221 a011053)。

作者信息

作者指出

  1. 玉龙林和海鹰刘贡献同样这项工作和共享通信作者。

作者和联系

  1. 临床实验室,广州医科大学的附属医院脑,广州,中国

    Ting张Qingmin Rao Yongyin他金泰Cai,应Xu Mengxin杨,云南省林&海鹰刘

  2. 情感障碍,广州医科大学的附属医院脑,广州,中国

    Kangguang林

  3. 神经病学、广州医科大学的附属医院脑,广州,中国

    Le侯

作者
  1. Ting张
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  2. Qingmin饶
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  3. Kangguang林
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  4. Yongyin他
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  5. 金泰蔡
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  6. Mengxin杨
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  7. 徐应
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  8. Le侯
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  9. 玉龙林
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  10. 海鹰刘
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贡献

霍奇金淋巴瘤和YL构思、设计和指导研究。TZ,我们选择了基因和集成的SNP检测包。KL和LH诊断病人。你怎么和JC收集临床信息。我和YX执行遗传类型的样品和记录数据。HY YL监督临床和技术工作。TZ和QR执行统计分析。TZ写的手稿。作者(年代)阅读和批准最终的手稿。

相应的作者

对应到玉龙林或海鹰刘。

道德声明

伦理批准和同意参与

所有参与者提供知情同意。这项研究已经完成符合赫尔辛基宣言,并经伦理委员会批准广州医科大学的附属医院脑(No.2022026)。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者没有相互竞争的利益所定义的BMC,或其他利益,可能认为影响报告的结果或讨论。

额外的信息

出版商的注意

施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。

权利和权限

开放获取本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图片或其他第三方材料都包含在本文的创作共用许可证,除非另有说明在一个信用额度的材料。如果材料不包括在本文的创作共用许可证和用途是不允许按法定规定或超过允许的使用,您将需要获得直接从版权所有者的许可。查看本许可证的副本,访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。知识共享公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于数据可用在这篇文章中,除非另有说明在信贷额度的数据。

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张,T。饶,Q。林,K。et al。CYP2C19-rs4986893赋予风险重度抑郁症和双相情感障碍的汉族人口而ABCB1-rs1045642充当一个保护因素。manbetx安卓app2369 (2023)。https://doi.org/10.1186/s12888 - 022 - 04514 - w

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关键字

  • 重度抑郁症
  • 双相情感障碍
  • 遗传学
  • 风险因素
  • 磁化率

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