研究有用的大脑网络标记程序使用fMRI重度抑郁症的诊断和分层:非随机研究协议

背景

尽管许多研究已经报道重度抑郁症的生物学基础(MDD),没有一个已投入实际使用。最近,我们开发了一种可概括的大脑网络标记MDD跨多个成像诊断(诊断标记)网站使用静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)。我们计划这个临床试验建立证据这个诊断标志的实用性作为医疗设备。此外,我们已经开发出可概括的大脑网络标记MDD分层(分层标记),和这些大脑网络的验证标记是本研究的第二个端点。

方法

这是一个非随机、非盲研究涉及MDD患者和健康对照组(高碳钢)。我们将预期获得rs-fMRI MDD和患者数据从50 50高碳钢,顺行验证我们的诊断标记是否可以区分MDD和高碳钢患者。此外,我们将纵向获得rs-fMRI和临床数据80年在基线和6周后患者MDD处理酞并验证是否可以预期区分MDD亚型,预计将有效地响应酞使用分层标记。

讨论

在这项研究中,我们将确认足够精度的诊断标记可以复制数据从一个前瞻性临床研究。利用获得的纵向数据,我们还将研究是否“大脑网络标记MDD诊断”反映了患者的治疗效果MDD和治疗效果是否可以预测的“大脑网络标记MDD分层”。在这项研究中收集的数据将为临床应用是极其重要的大脑网络的标记用于MDD诊断和分层。

试验注册

日本临床试验注册中心(jRCTs062220063)。12/10/2022注册。

重度抑郁症(MDD)是一种精神疾病,其特征是抑郁情绪,降低动力/利益/心理活动,食欲下降、失眠,和持续的悲伤和焦虑。MDD导致最大的社会损失在所有疾病(1,2]。然而,治疗精神疾病的发展停滞不前,和贡献的因素之一是有限的客观诊断方法。

精神疾病诊断和统计手册(DSM)提供了一个共同的语言和标准分类和诊断精神疾病的标准。MDD的诊断也是DSM中定义。然而,诊断取决于医生的主观判断的临床症状,并被认为是诊断的可靠性不足甚至最新的诊断标准,第五版。MDD诊断测试人员之间的和合率非常低,κ系数为0.28,因此建立一个客观的诊断是一个紧迫的问题3]。

此外,MDD诊断基于DSM不是生物同质组,并认为不同的治疗需要根据MDD亚型。事实上,众所周知,药物治疗的缓解率大约30%一线抗抑郁药和< 70%,即使使用不同的治疗(4]。但是,没有分层方法目前存在识别生物制服MDD亚型来响应特定的药物治疗。

尽管许多研究已经报道精神疾病的生物学基础,没有一个已投入实际使用或在临床实践中是有用的。特别是,静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)预计将投入实际使用由于其安全性和提供大量的信息。然而,有一个很大的困难在实际使用,因为数据的性质取决于不同的测量工具。因此,我们集成rs-fMRI数据获得在多个机构的协调方法使用个人旅行作为均匀大规模数据(共1584例)5),随后应用先进的机器学习方法开发大脑网络MDD诊断的标志(6]。大脑网络标志可以区分健康个体和MDD的概率约70%的患者,即使是完全独立获得的数据在不同设施(6]。因此,我们设计了本研究作为一个临床试验建立大脑网络的实际应用顺行性证据的标志MDD诊断(诊断标记)作为医疗设备软件。此外,我们开发了大脑网络标记MDD分层(分层标记)和鲁棒性之间的独立数据集上执行非监督机器学习rs-fMRI MDD患者的数据(7]。统计上显著差异也观察到在治疗反应酞MDD亚型之间的歧视,这些大脑网络标记。因此,这些分层的顺行验证标记被设置为本研究的次要终点。这项研究的结果将为诊断和治疗提供有用信息的选择使用rs-fMRI MDD。

研究设计和设置

本研究将是一个非随机、非盲研究涉及MDD患者和健康对照组(高碳钢)。

这个试验将在八个设施(广岛大学医院,璧精神健康诊所,“虽敏压力保健诊所,Mantani心理诊所,Ujina心理诊所,横田心理诊所,田村心理诊所,和Jitsuiki诊所)在日本。

三组患者的MDD将参加这项研究。第一组只会继续与酞普兰治疗至少前6周然而随之而来的是总共6个月没有其他限制抗抑郁药物治疗(酞组);第二组将定期收到医疗(没有限制抗抑郁药物)6个月和获取数据的纵向(常规治疗组);第三组将获得数据只在一个点一个横断面研究(横断面研究小组)。此外,对于高碳钢,只有将使用一个数据点。MRI和临床评估每组将根据表中给出的时间表执行1,2和3。

这个试验在jRCT注册(jRCTs062220063) 12/10/2022并将遵守标准协议项目:建议介入试验指南(8]。

这项研究的目的

本研究的目的如下:

• 目的1。我们将确认是否可以区分MDD和高碳钢患者使用“诊断标志。”

• 目的2。我们将检查是否这个“诊断标记”反映了MDD患者治疗的影响。

• 目的3。我们将纵向MDD酞对待患者获得数据并验证是否可以区分MDD亚型酞普兰治疗反应相关使用“分层标记。”

• 目的4。我们将检查治疗效果是否可以区分“分层标记”酞以外的药物疗法。

• 目的5。我们将使用核磁共振数据验证过程中学习人工智能(AI)数据更新程序,协助诊断MDD的准确度提高。

主要和次要的端点

主要终点将曲线下的面积(AUC)接受者操作特征(ROC)曲线时区分MDD和高碳钢使用抑郁症患者诊断标记的概率值计算周0。

以下将第二个端点:

1. (1)

   纵向评估诊断标记:抑郁症的概率值,诊断标记的输出,将与两个因素分析:缓解/ non-remission和时间的治疗(0 w, 6 w, 6米),缓解被定义为一个抑郁的严重程度7分或更少使用汉密尔顿抑郁量表(HRSD)。

2. (2)

   抑郁症严重程度将获得纵向(0 w, 6 w)酞组;我们将比较症状改善的速度评估使用HRSD亚型中确定的分层标记酞组。

3. (3)

   抑郁严重程度将获得纵向(0 w, 6 w)常规治疗组中,我们将比较症状改善的速度评估使用HRSD亚型中确定的分层标记在常规治疗组。

参与者

抑郁患者中访问医疗设施在这项研究中,那些符合入选标准的患者组(酞、常规治疗和横断面研究组)和不符合排除标准的任何病人组将被包含在病人组。

入选标准为病人组将如下:(1)男性和女性的年龄在20至75年,(2)后患者诊断为MDD迷你国际神经精神采访(迷你)[9测量获得同意后,和(3)自愿书面同意参与这项研究。

病人组会的排除标准:(1)患者的精神状态很难理解研究的目的,(2)MDD与精神病患者功能,(3)诊断为双相情感障碍或精神分裂症,(4)诊断为药物滥用在6个月之前获得同意,(5)治疗焦虑症在6个月之前获得同意,(6)人格障碍共存时同意,(7)患者有明显的自杀倾向,MRI禁忌症患者(8)和(9)患者判断由主要研究者或不恰当的共同作为研究的参与者。

高碳钢将从当地社区招募。高碳钢的入选标准将(1)20至75岁的男性和女性在同意,(2)个人没有任何精神疾病迷你测量在获得同意后,和(3)人员自愿同意参与这项研究。高碳钢的排除标准将(1)人或历史的精神或神经紊乱,与MRI禁忌症(2)人,(3)人员由主要研究者或共同认定为不合适作为研究的参与者。

分配

MDD患者同意参与这项研究将分配给酞组,常规治疗组或基于以下标准横断面研究小组在招生。每组的适用性将按照以下顺序确认:酞组,常规治疗组和横断面研究。

入选标准酞普兰集团将如下:(1)没有治疗或小于2周的抗抑郁治疗escitalopram-equivalent 5毫克/天的剂量或更少在当前抑郁发作,和(2)患者适合开始治疗酞根据医生的临床判断。

酞普兰集团的排除标准将如下:(1)使用心境稳定剂和抗精神病药物;(2)前3个月内接受电休克治疗知情同意;(3)接受标准化的心理治疗(包括认知行为疗法和人际关系疗法)除了标准的门诊病人心理治疗;并为酞(4)禁忌症。

入选标准的常规治疗组将如下:(1)没有治疗或小于2周的抗抑郁治疗escitalopram-equivalent 5毫克/天的剂量或更少在当前抑郁发作;(2)不符合入选标准的酞组或无法继续酞普兰治疗6周。

常规治疗组会的排除标准如下:(1)使用心境稳定剂和抗精神病药物;(2)前3个月内接受电休克治疗知情同意;,(3)接收标准以外的标准化的心理治疗门诊心理治疗。

关于横断面研究小组,在满足参与标准的患者在这项研究中,那些不符合选择标准酞普兰集团或常规治疗组有资格。

目标数量的参与者和设置的基础

每组参与者的目标数如下:

• 酞组:80名参与者。

• 常规治疗组:60参与者。

• 横断面研究小组:200名参与者。

• 高碳钢:50个参与者。

主要检查所需的病例数在这项研究中计算如下:

• 参与者的数量需要验证患者MDD和高碳钢可以区分使用一套“诊断标记”是基于以下标准。AUC是大约0.77在我们之前的研究的数据。(6假设AUC是0.65保守和计算样本大小(http://www.biosoft.hacettepe.edu.tr/easyROC/),可以检测AUC > 0.5型,我错误:0.05和权力:0.8,43个参与者将被要求为每个组。假设10%的机会取消或辍学,这被认为是适当的为每组50注册的目的。

• 原因设置所需的病例数来验证是否症状改善的速度在MDD亚型识别酞组显著不同的分层标记如下。基于权力分析Mann-Whitney U测试使用方法由Shieh et al。10),样本量的计算与执行错误0.05,使用R shiehpow函数功率:0.8 (https://www.rdocumentation.org/packages/wmwpow/versions/0.1.3/topics/shiehpow)。因此,需要68名参与者。预测大约10%取消或辍学,这被认为是合适的目标80年登记的参与者。

• 根据以往的医疗记录,大约60和200名患者将有资格获得常规治疗组和横断面研究小组在注册期,分别。酞和常规治疗组获得的数据将被用来确定“大脑网络的标志MDD诊断”反映了抑郁症患者的治疗效果(目标2)。另外,我们将进行探索性调查,以确定是否存在显著差异的症状改善亚型之间“分层标记”数据的常规治疗组与XNef的数据相结合,公司拥有(目的4)。此外,核磁共振成像数据来自所有组将被用作训练数据来提高人工智能程序,协助诊断的准确性MDD(目的5)。基于这些研究结果,从符合条件的患者获得尽可能多的数据non-interventional组是可取的。因此,虽然很难想象情况大大超过预期的病例数在现实中,如果超出预期数量的情况下,所有患者提供同意应该允许在注册期注册。

MRI收购

核磁共振扫描所有参与者将获得使用3.0特斯拉核磁共振成像系统(西门子MAGNETOM Skyrafit;在广岛大学西门子、德国埃朗根)。此外,rs-fMRI扫描将获得10分钟从每个参与者使用以下扫描参数:片数,40;矩阵的大小,64×64;FOV, 212毫米;立体像素大小,3.3×3.3×3.2毫米(片缺口,0.8毫米);TR 2500 ms;TE, 30 ms;翻转角度80°。t1加权图像结构也将获得使用以下扫描参数:矩阵的大小,320×300×224; FOV, 256 × 240 × 179.2 mm; voxel size, 0.8 × 0.8 × 0.8 mm.

预处理和计算的静息状态的FC矩阵

静息状态的FC的预处理和计算矩阵已经详细描述了其他地方。(6),我们将使用FMRIPREP版本1.3.2 rs-fMRI数据进行预处理。(11)的第一个10年代允许T1平衡的数据将被丢弃。预处理步骤包括slice-timing修正、调整,coregistration,失真校正使用字段映射,分割的t1加权结构图像,正常化蒙特利尔神经学研究所的空间,空间平滑的各向同性高斯核6毫米宽屏在最大值的一半。分析数据,我们将使用2.3.2 ciftify工具箱版本。(12),我们将使用基于地表的分割格拉瑟的379(皮质360分割+皮层下19分割)感兴趣的区域(roi);(13血氧等级相关(粗体)信号时间课程将从这379中提取roi。时间带通滤波器将被应用到时间序列之间使用一个一阶巴特沃斯滤波器通带0.01和0.08赫兹。Framewise位移计算为每个功能会话,我们将删除与Framewise位移量> 0.5毫米前面和后面两卷。(14)如果排除卷擦洗后的比例超过47%,主要参与者将被排除在分析。(6]FC rs-fMRI大胆的信号的时间相关计算为每个参与者在379个roi。费雪的z转换之间的皮尔逊相关系数将计算每个可能的大胆预处理信号时间课程对roi和379×379用于构造对称连接矩阵。我们将使用71631 FC值((379×378)/ 2)连接矩阵的下三角矩阵的进一步分析。

分析的主要终点

100分类器的MDD(10倍交叉验证×10次级样本)创建原始研究[6),我们将把所有这些分类器应用到新的数据集和平均100输出为每个参与者(抑郁概率值)。

将估计ROC曲线之间的歧视高碳钢和病人团体(无论酞组、常规治疗组,或横断面研究小组,50或更少的顺序登记将分析)基于抑郁概率值。我们将显示(敏感性,1-specificity)坐标位置对应于最优截断值基于Youden指数,还有点估计的AUC,最优截断值,灵敏度和特异性。AUC,如果构造90%置信区间和置信区间的端点˃0.5,它将被视为AUC > 0.5, 5%的错误。

分析二次端点

将患者分为缓解和non-remission团体基于抑郁的严重程度在产后6周和6个月,使用酞和常规治疗组作为人口进行分析。大萧条概率值将分析使用这些数据为两个因素:缓解/ non-remission *治疗时间点(0 w, 6 w, 6米),和一个测试将在5%的显著性水平。

与酞作为分析目标群体,MDD将患者分层使用分层标记。症状的改善评估使用HRSD将抑郁症亚型之间相比,在5%的显著性水平进行测试。

MDD在常规治疗组患者从XNef结合数据,公司也将分层使用分层标记。症状的改善评估使用HRSD抑郁症亚型之间相比,在5%的显著性水平检验。

监控和审计

将任命一个人负责监控,和监控将进行安全确认是否进行这项研究,研究每协议和收集的数据是否准确。

当调查人员意识到疾病的发生或出现故障,他们将立即采取适当的措施,如停止干预和信息输入到电子数据捕获没有差异。

数据管理、统计分析、监控和审计将会外包给阶跃恢复二极管有限公司

确保临床研究的质量,审计人员会确认进行适当地通过直接查看源文件。

病人和公众参与

涉及任何病人。

从这一研究结果将发表在同行评议期刊和在地方、国家、国际会议。此外,主要结果将刊登在jRCT网站(https://jrct.niph.go.jp/)。广岛大学和XNef公司会因为传播初步和最终结果。

给定的功能磁共振成像可以无创性评估大脑活动的变化与高空间和时间分辨率,它已经应用于对精神疾病的研究,和许多已报告结果。对于临床应用,rs-fMRI是吸引注意力的方法可以评估大脑活动不频繁困难的任务在患者认知和动机赤字。最初,分析通过比较患者和高碳钢检测统计上显著差异;然而,最近,机器学习方法旨在歧视在个体层面已经使用。荟萃分析(15,16)的研究显示好歧视的结果,提高对临床应用的期望。然而,它一直强调,当常用的机器学习方法应用于一个小数据样本几十个人的过度拟合导致的通货膨胀分析交叉验证判别结果,导致可怜的泛化性能独立外部数据(17]。我们的诊断标记(6),由集成功能磁共振成像数据获得在不同设施大规模数据的协调使用个人旅行[5),具有泛化性能到多个外部独立的数据精度约为70%。因此,它被认为是适合前瞻性临床研究针对实际应用。在这项研究中,我们将确认足够精度的诊断标记6)可以复制数据从一个前瞻性临床研究。

诊断标记由监督机器学习,对DSM诊断正确答案,不能解决MDD的异质性。最近提出的(18),有必要将病人分成均匀的子类型从大脑功能的角度使用非监督机器学习方法,包括集群没有诊断标签,然后评估分类基于结果的有效性,如应对特定的治疗。基于这个想法,我们之前使用贝叶斯多个co-clustering方法分析多维数据的MDD和报道,患者的大脑功能连接集中在正确的角回和童年创伤经历分类患者分为三组,其中一个是减少响应选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂治疗(19]。然而,除了这一事实进行研究是一个相对比较小的样本大小和再现性验证,有局限性,比如使用心理经验分类。一项由Drysdale et al .,使用大型多中心rs-fMRI数据,分类MDD分为四个亚型患者根据功能连通性的边缘和frontostriatal网络模式。此外,该亚型不同反应经颅磁刺激治疗。然而,一项研究繁殖Drysdale等人的分析管道和分析不同的临床数据集未能验证亚型稳定(20.]。因此,可再生的分层生物标记的发展是至关重要的。最近,我们成功创建可概括的分层标记(7]。然而,在当前的MDD的诊断和治疗,不存在客观的生物标志物和治疗由试验和错误是基于医生的经验。我们的大脑网络标记MDD诊断和分层可以克服这种情况。我们可以提供先进的诊断和治疗通过验证,把它们运用到实际使用。

本研究设计有一定的局限性,包括我们的大脑成像协议开发的战略研究计划科学(2013年11月到2018年3月)信噪比和分辨率低于最新成像协议,如协调协议(琴)21]。然而,多中心数据收集关于竖琴协议,才刚刚开始,目前还没有证据表明用于创建可概括的精神疾病的生物标记物。因此,有必要针对临床应用的协议,已经有证据。虽然有一些局限性,本研究收集到的数据将是至关重要的对大脑网络的临床应用标记MDD诊断和分层。

不适用。

MDD:

重度抑郁症

DSM:

统计手册精神疾患

rs-fMRI:

静息状态功能磁共振成像

高碳钢:

健康对照组

AUC:

曲线下的面积

中华民国:

接受者操作特性

HRSD:

汉密尔顿抑郁评定量表

迷你:

迷你国际神经精神病学的采访

投资回报:

感兴趣的区域

大胆的:

血氧等级相关

琴:

协调协议

我们要感谢在广岛的临床研究中心的援助协议的发展。我们还要感谢Editage (www.editage.com)英语编辑。

病人和公众参与

病人和/或公众没有参与设计,或行为,或报告,或传播本研究计划。

本研究支持下艾湄湾格兰特JP20pc0101061数量。

艾湄湾没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释,或写作的手稿。

作者指出

1. 冈田克也和徐怀钰酒井法子的贡献同样工作。

作者和联系

1. 精神病学和神经科学、生物医学和健康科学研究生院,广岛大学、日本广岛

   去冈田克也、蓖麻Itai Hotaka Shinzato & Yasumasa Okamoto

2. 大脑信息通信研究实验室,先进的电信研究所国际、日本京都

   徐怀钰酒井法子,吉冈Toshinori &第三Kawato

3. XNef公司,日本京都

   徐怀钰酒井法子,Maki Shibakawa,吉冈Toshinori &第三Kawato

4. Ujina心理诊所,日本广岛

   Osamu山本

5. 璧精神健康诊所,日本广岛

   Kenichi Kurata

6. 田村心理诊所,日本广岛

   Tatsuji田村

7. Jitsuiki诊所,日本广岛

   Jitsuiki总裁中西宏明

8. “虽敏压力保健诊所,日本广岛

   与山下式

9. Mantani心理诊所,日本广岛

   丰田Mantani

10. 日本横田心理诊所,广岛

    Norio横田

贡献

可走,y,女士,你设计,起草和修改了手稿。EI、海关、KK、衔接点,OY, NY, TT, HJ将试验研究,大大促进了概念。所有作者阅读和批准最终的手稿。

相应的作者

对应到第三Kawato或Yasumasa Okamoto。

伦理批准和同意参与

研究协议(1.0版本,创建2022年5月25日)是临床研究伦理委员会批准广岛大学(crb2022 - 0004) 2022年8月。

首席研究员和研究员将从所有患者获得书面知情同意参与这项研究后充分了解研究的协议。

本研究将符合《赫尔辛基宣言》(最新版)的世界医学协会。

保护参与者的个人信息,姓名和医疗记录号码的情况报表和数据将被删除,取而代之的是描述参与者无关,和一个对应表将创建匿名化。不是匿名的文档,如同意文件,将存储在一个锁着的内阁。此外,对应表将不会提供外部,可以识别个人信息不会公布研究结果的报告和演示。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

可拥有的专利是一个发明家先进电信研究所国际与目前工作相关(PCT / JP2014/061544 [WO2014178323]和JP2015-228970/6195329)和提交的专利申请先进电信研究所国际与目前工作相关(JP2019-034887/6812022 PCT / JP2019/039751 [WO20220075737],和PCT / JP2021/026658 [WO2022014682])。去y是提交的专利申请的发明人先进电信研究所国际相关研究(PCT / JP2021/026658 [WO2022014682])。

剩余的作者宣称他们没有利益冲突。

成本的一部分资助的这项研究将由XNef(和提供研究设备),公司。

出版商的注意

施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。

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