共享遗传结构之间的心理健康和大脑功能连接体在英国生物库

精神疾病是复杂的临床条件下大型异构性和重叠症状,基因和脑成像异常责任。在心理健康维度概念的基础上,先前的研究已经报道基因重叠精神障碍和群体心理健康,和精神障碍和大脑功能之间的连接。在45 - 82岁的30701名参与者的英国生物库映射遗传自我心理健康之间的关联和静止状态fMRI-based脑网络功能的措施。多元综合统计检验显示10个基因位点与群体精神症状有关。接下来,连接词的罗斯福确认23共享这些症状概要文件之间的遗传变异和fMRI-based大脑网络的措施。基因功能注释与参与大脑结构和功能,特别是有关突触轴突生长等过程(例如NGFR和RHOA)。这些发现提供进一步的遗传证据表明大脑功能和心理健康之间的关联特征的人口。

精神疾病是复杂的,多基因的架构,和很大程度上的重叠症状和危险因素。成像和遗传学研究显示许多但小大脑表型之间的关联,精神疾病,和遗传学,比如精神分裂症(SCZ) [1,2,3),双相情感障碍(毕普)[4,5),重度抑郁症(MDD) (6,7),焦虑症(感)8,9,10]。各种大脑表型和基因之间的相互作用已报告在结构(11,12)和功能(2,7,10成像模式。

我们最近部署了多变量分析来研究大脑功能连通性的遗传结构,揭示基因变异与脑功能连接以及方差在大脑活动时间13]。结果显示有意义与精神疾病重叠,指着synapse-related通路中生物过程之间共享障碍和脑功能(13]。

先前的研究显示广泛的表型和基因重叠精神疾病(14,15,16,17,18]。此外,患者在诊断类别可以显示各种症状。这种异质性使诊断和治疗反应由于重叠症状和一般低特异性的诊断功能(19,20.]。而任何个人的心理健康人群中不同的一生,最不会满足精神障碍诊断标准(21,22]。为了捕捉方差包括精神病症状缺乏在传统的病例对照研究中,一个实现可以使用群体心理健康问卷作为英国生物库(23]。这有助于分析使用连续的尺度,使数据驱动的聚类方法来提取不同的概要文件每个捕获一个单独的域与心理健康相关样品中没有诊断出患有精神障碍的个体,利用更大的样本量。使用独立分量分析(ICA),我们以前13心理健康档案来自英国生物库数据,表明,尽管表型独立(设计)他们还是分享遗传基础24]。

这里,我们旨在揭示精神症状的遗传结构和识别共享基因位点与神经生物学过程相关的大脑功能。使用多变量分析(25),我们生成的多元全基因组关联数据在我们之前发现有13个群体心理健康档案(24]。这允许我们确定新的基因变异与心理健康症状和特征如精神病、抑郁症和焦虑在英国生物样本没有捕捉到单变量分析。进一步,我们结合这个多元的心理健康基因档案GWAS总结统计7精神障碍和与我们先前确定多元的大脑活动的脑功能连接和方差随时间(24]。本研究旨在提供洞察心理健康症状的生物学基础。

样品和排除标准

我们利用来自英国生物库的数据(26没有许可。27412年。所有的参与者提供了纳入研究前签署知情同意。英国生物库是经国家卫生服务国家研究伦理服务(ref 11 /西北/ 0382)。我们以前使用的数据网络随访问卷对心理健康定义13表型独立概要文件相关的心理健康(24]。我们利用从先前的研究摘要统计信息13)我们部署30701名参与者的英国生物库成像资源45 - 82岁的英国白人血统(52.8%的女性)。在这项研究中,我们进行了多变量的全基因组关联分析功能连通性的措施(部分相关性之间的边缘强度作为衡量大脑网络,和时间节点作为内部网络测量方差)使用多元综合统计检验(大多数)。生成的摘要统计信息被用作一个起点在当前的研究中。在另一个先前的研究中,我们进行独立分量分析的136项心理健康问卷调查的47岁至80岁的117611名英国生物库参与者(56.2%的女性)24]。派生的13个组件反映心理健康档案对不同心理健康领域和在这里输入最多,获得多元GWAS的心理健康。在这项研究中我们部署这些先前的研究的摘要统计信息。

图像采集和预处理

影像数据的处理管道用于描述多元GWAS Roelfs et al。13]。简而言之,图像获得使用3 t西门子Magnetom Skyra扫描仪与32通道头线圈(德国西门子医疗GmbH,埃朗根)在四个不同的地点在英国。fMRI数据记录使用gradient-echo回波平面成像序列的混合体多层螺旋加速(TR: 0.735 s, TE: 39毫秒,视场:88×88×64矩阵,费尔南多-阿隆索:52°)体素的大小为2.4×2.4×2.4毫米。数据处理后由英国生物库团队协议中描述Alfaro-Almagro et al。27]。

多元的全基因组分析

在这项研究中,我们应用大多数表型数据的ICA分解描述Roelfs et al。24]。大多数部署每个SNP的单变量检验统计和计算多变量测试数据通过单基因型的随机排列向量。基因分型阵列数据中描述的标准预处理Bycroft et al。28]我们进一步预处理数据过滤个人missingness率10%以上,单核苷酸多态性在超过5%的基因组中失踪,和snp失败哈迪温伯格阈值下降1×10 e-9变异和删除失败加阈值为0.005。我们执行位置基因映射使用功能性映射和注释(FUMA) [29日]。我们也使用一个内置的工具来跟踪这些基因图谱分析使用岩浆连接识别基因和组织类型(30.]。FUMA我们与参考面板的默认设置使用1000克Phase3基因组计划与主题与白色的欧洲血统。加器阈值为0.005,位点被定义为至少250 kb。基因是映射最多10 kb时从苏格兰民族党。我们分析了基因集使用reactome工具箱(31日)来识别生物过程相关的基因与FUMA发现的汇总统计数据有关。

Pleiotropy-informed连结的错误发现率

为了量化基因重叠的程度和识别共享基因位点之间的心理健康档案和成像特性我们部署pleiotropy-informed连结的错误发现率(conjFDR) pleioFDR工具箱(32]。我们使用的默认设置连结的罗斯福。单核苷酸多态性是修剪,如果他们有一个LD分数高于0.2分。Cross-trait浓缩避免了通过确保输入摘要统计样本没有重叠。为此,我们删除任何个人包括在大多数的功能磁共振成像分析心理健康的分析。conjFDR的优点之一是,它可以识别共享遗传位点不管效应方向和效应大小,一个非常有用的特性在处理多元效应方向可能缺乏的措施。

大多数显示10显著(P < 5 e-8)位点在13之前确认的心理健康(图。1)。FUMA及其位置映射工具显示48与这些相关的基因位点(参见附加的。表1),有关的岩浆(在其他解剖结构和组织)的大脑结构如小脑和杏仁核(增刊。图1)。在确定基因,这些映射从最强的GWAS位点ADH1B和ADH5(4)染色体和CRHR1(17号染色体)。

曼哈顿的多元全基因组关联精神卫生统计数据。曼哈顿情节展示我们多元的多变量全基因组关联测量心理健康。我们确定了10个基因座与多元相关心理健康的全基因组关联统计值。

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为了确定共享基因位点之间的心理健康档案和精神疾病,我们使用GWAS总结之前的病例对照研究的统计数据包括精神分裂症(SCZ) [1),双相情感障碍(毕普)[4),重度抑郁症(MD) [6],儿童注意力缺陷多动症(ADHD) [33],自闭症谱系障碍(ASD) [34),创伤后应激障碍(PTSD) (35),和焦虑(感)8),参见增刊。表2。首先,我们比较了基因集多元精神卫生全基因组协会的统计数据与从每个精神疾病的基因集。在这里我们发现35重叠基因,与SCZ 29,多动症与毕普7,1(见附加的。表3)。重要的是要注意,7只重叠基因毕普映射从2单独的位点。接下来,我们提取每个病例对照GWAS的位点(202)和评估每个轨迹是否显著的多元全基因组关联统计心理健康档案。202位点的重大的障碍,一个显示全基因组意义P < 5 e-8 122显示名义意义P < 0.05只有在多元心理健康档案的全基因组关联统计值。这可能表明共享但小影响,然而,谨慎是必要的由于缺乏调整这些发现的多重比较。

接下来,我们探讨了基因重叠之间的心理健康档案和精神疾病通过连接词的错误发现率(conjFDR) [32,36),利用两个表型之间的基因多效性评估共享遗传决定因素。ConjFDR允许共享遗传因素即使这些位点的发现也不是全基因组重要特征的分析。通过conjFDR我们发现总共35重叠基因座之间的多元全基因组关联精神卫生统计信息配置文件和精神疾病。我们发现10重叠基因座之间的多元测量心理健康档案和毕普,8重叠基因座与MD和多动症,5重叠与SCZ位点,自闭症和4重叠基因座(见附加的。图2)。FUMA发现与此相关的89个基因位点(参见附加的。表4)。我们没有发现重叠基因座之间的心理健康档案和感或创伤后应激障碍,这可能与这些gwas的权力有限(参见附加的。表2)。

然后我们计算数量的共享基因位点之间的多元全基因组关联精神卫生统计资料和两个多元措施使用conjFDR大脑的功能连接体。GWAS摘要统计信息从我们之前的大脑功能的研究13]。简而言之,这两个摘要统计信息反映偏相关矩阵的多元遗传指纹大脑的不同区域之间的连接强度和时间方差在每个大脑网络(13]。相比之前的研究中,我们确定了基因重叠大脑功能和精神疾病,我们这里多元全基因组协会研究与心理卫生统计调查如果这种方法捕获协会不显示通过病例对照GWAS的方法。图2显示了两个曼哈顿块功能连通性和节点之间的连接词的罗斯福分析与多元方差GWAS多元全基因组协会统计的心理健康档案。基因是足够的(参见附加的信号。图3)。多变量全基因组协会统计数据为心理健康档案共享18位点与节点功能连通性和5方差。和基因有关的完整列表(总)23日独特的共享基因座之间的多元统计和总结俱乐部提出了生理表5。重叠的位点的数量之间的大脑功能连接体和多变量全基因组关联精神卫生统计资料(18 FC, 5节点方差)的数量通常比共享位点之间的大脑功能连接体和精神障碍(除了SCZ)确认在我们之前的研究13]。当我们使用FUMA映射这些位点的基因的浓缩和测试组基因使用reactome工具箱(31日)我们发现与这些共享相关的基因位点参与许多感受轴突生长调节等相关流程(NGFR和RHOA)和监管相关的转录因子通过MECP2 (MEF2C,看到增刊。表6)。

曼哈顿的情节conjFDR多元全基因组关联数据之间心理健康和大脑功能连接体协会力量/轨迹被描绘成核反应能量连结的罗斯福。FC和节点的值方差与单独的颜色相同的图所示

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在这项研究中我们发现了一个位点的数量与多元全基因组关联精神卫生统计信息配置文件,发现重叠基因座与大脑功能和精神障碍的措施。使用大多数我们能够利用表型不同的心理健康档案识别新的重叠基因座与多元相关心理健康的措施。与这些位点表明区域相关的基因表达在大脑的不同部分(如小脑、杏仁核)。

我们的分析使用conjFDR透露一些共享位点和基因之间的多元全基因组关联统计和精神疾病。这说明共享遗传精神病症状之间无论临床诊断,强调使用调查群体表型方差效用的心理健康档案,并突出复杂的表型之间的优势利用基因多效性来提高发现。我们发现所有但基因共享两个病例对照GWAS(焦虑感,创伤后应激障碍),还有两个最小样本量,可能反映出足够的力量来检测产生影响(37),或者可能表明没有与这些疾病的影响。共享的最大重叠与SCZ 29基因在geneset多元的措施。未来样本病例对照GWAS的增加可能揭示共享基因与其他复杂的特征,包括基于人口的精神卫生表型和脑成像特性。

我们还发现了许多重叠基因座之间的心理健康档案和功能磁共振成像大脑功能的措施,其中包括18个共享5位点功能连通性和共享与节点差异位点。功能连通性的共享更多的位点可能部分解释表型在每个复合测量的数量。而功能连通性GWAS由210措施,即部分大脑21节点之间的相关性,节点方差GWAS包含只在每个节点时间方差。可能的数量表型包括在多变量分析发现会影响(25]。功能连通性和节点汇总统计方差相同样本量(N = 30.701)。这意味着为我们分析的差异与多元全基因组关联数据的重叠对心理健康的差异是由于功能包含在复合测量的数量,或者因为不同的生物过程基本措施。措施的区别在于功能连通性是指大脑网络之间的相关性(边缘强度),这可能是由不同的过程比时间方差在大脑活动在网络。总的来说,我们发现许多与共享相关的基因位点,参与生物轴突生长和能量传输等相关流程(见附加的。表6)。虽然更彻底的功能分析是必要的,这可能表明,轴突的生长过程是一个共享的特性之间的大脑连通性和精神障碍,这将是符合先前的证据表明轴突生长与独立两个过程(38,39,40]。

fMRI的两个连接词的分析措施和心理健康的多元全基因组关联统计每个显示重叠的位点的数量。不共享的位点都是独一无二的,这可以部分解释为大脑网络的定义在我们的分析。功能连通性和节点使用相同的方差措施21节点,最终,这两个指标反映不同的属性相同的时间序列。我们发现数量之间的重叠基因座多元全基因组关联统计对心理健康和大脑功能连接体普遍比我们之前研究的结果强调共享基因位点之间的精神障碍和大脑功能连接体。这可能部分是由于更大的样本量的多元测量心理健康,但它也可能反映出多元全基因组关联数据捕获遗传方差相关的更广泛的大脑功能连接体。我们发现小直接重叠基因座这两个GWAS的分别,这凸显了发现促进利用使用conjFDR表型遗传普遍偏低。

从我们的研究结果的主要含义是,我们能够识别共同的基因变异之间的多因子的测量的心理健康诊断大脑功能连通性的人口样本和fMRI-based措施。应该考虑一些局限性。首先,获得的数据从一个中年和老年英国白人人口,这限制了研究结果的普遍性。此外,心理健康问卷自行管理的,所以数据容易受到各种反应和自我选择偏见(41]。我们排除患有精神病的诊断在独立分量分析为了maximalize总体方差和减轻的影响较少的个体(诊断)的精神状况。这个结果在一个更健康的示例中,较低的方差在许多领域严重的症状和可能的幸存者偏见(24]。这种偏见也延伸到成像数据,参与者据说是比一般人更健康(42]。此外,目前最缺乏的影响方向。这进一步复杂化分析遗传相关性等需要可靠的影响方向。然而,FUMA和岩浆显示大脑结构与这些映射的相关基因,如小脑扁桃体,皮层的各个部分,与精神疾病和症状。在多大程度上可以解释这些共享基因共享临床特点等症状是一个重要的和相关的问题,需要在将来的研究中回答。

总之,我们13日多元GWAS心理健康症状资料显示数量的共享基因位点与两个fMRI-measures反映大脑功能和连接。这个研究表明遗传心理健康症状重叠配置文件和大脑功能连通性可以与其他过程,轴突生长调节(通过NGFR和RHOA)和监管的MECP2转录因子(通过MEF2C)。这提供了进一步的遗传证据表明大脑功能和心理健康之间的关联特征的人口。

在这项研究中使用的所有数据都是公开的一部分英国生物库项目(https://www.ukbiobank.ac.uk/)。障碍是公开的汇总统计数据可以通过各自的联盟。汇总统计数据多元分析将共享在GitHub上接受。代码将公开通过GitHub (https://www.github.com/norment/open-science)在接受的手稿。

这项工作在TSD中执行(Tjenester敏感数据)设施,奥斯陆大学旗下保洁服务集团的经营和发展大学的奥斯陆,it部门(USIT)。提供的计算资源也进行UNINETT Sigma2——国家高性能计算和数据存储基础设施的挪威。

作者是由挪威研究委员会(LifespanHealth # 276082, # 223273 NORMENT, # 283798 ERA-NET神经元SYNSCHIZ, # 249795),挪威东南部地区卫生行政部门(2019101,2019101,2020086),和欧洲研究理事会在欧盟Horizon2020研究和创新计划(伦理委员会授予# 802998年开始),以及Horizon2020研究和创新行动格兰特CoMorMent (# 847776)。E.T.一直支持的基金会“De驱动Lichten”和西蒙斯基金会基金在荷兰。本研究进行了使用英国生物库资源(访问代码27412,https://www.ukbiobank.ac.uk/)。

奥斯陆大学提供的开放获取资金(包括奥斯陆大学医院)

作者和联系

1. NORMENT中心、心理健康部门和上瘾,奥斯陆大学医院和临床医学研究所大学奥斯陆,挪威奥斯陆

   丹尼尔•Roelfs Oleksandr弗雷,丹尼斯·范德梅尔Alexey Shadrin, Dag Alnaes, Ole a . Andreassen Lars t Westlye & Tobias考夫曼

2. 心理健康和神经科学学院学院健康、医学和生命科学,马斯特里赫特,荷兰马斯特里赫特大学

   丹尼斯·范德梅尔先生

3. 复杂性状遗传学系Neurogenomics和认知研究中心,sccp阿姆斯特丹,阿姆斯特丹神经科学,阿姆斯特丹,1081高压,荷兰

   Elleke Tissink

4. Bjørknes大学,挪威奥斯陆

   Dag Alnaes

5. 大学心理学系奥斯陆,挪威奥斯陆

   拉尔斯·t·Westlye

6. 精神病学和心理治疗、图宾根精神卫生中心图宾根大学、德国图宾根

   托拜厄斯考夫曼

7. 德国精神卫生中心(DZPG),德国图宾根

   托拜厄斯考夫曼

贡献

湄T.K.构思研究;从T.K.湄分析数据与贡献;所有作者的贡献与概念输入方法和/或解释的结果;湄和T.K.写论文的初稿和所有作者导致了最后的手稿。

相应的作者

对应到丹尼尔Roelfs或托拜厄斯考夫曼。

的利益冲突

是由,O.F., D.vd.M., E.T., A.S., D.A., L.T.W. and T.K. declare no conflicts of interest. O.A.A. is a consultant to HealthLytix and received speakers honorarium from Lundbeck.

伦理批准和同意参与

我们通过许可没有静息状态的英国生物库访问数据。27412年。所有的参与者提供了纳入研究前签署知情同意。英国生物库是经国家卫生服务国家研究伦理服务(ref 11 /西北/ 0382)。所有方法都由英国生物库和当前研究按照指导方针和有关规定进行。

同意发布

没有可识别的图像被用于这个手稿,因此同意发布并不适用。

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