维护重复经颅磁刺激(rTMS)治疗难治性抑郁症:一项研究协议的多点,前瞻性,非随机的纵向研究

背景

重复经颅磁刺激(rTMS)是一种广泛使用的治疗重度抑郁症(MDD),它和有效预防复发/ MDD的探索。尽管存在一些控制的小样本研究,维护rTMS疗法的协议是异构和其有效性的证据是不够的。因此,本研究旨在评估是否有效地维护rTMS维护患者的治疗反应MDD与大样本大小和可行的研究设计。

方法

在这个多中心开放性平行对照试验中我们计划招募300名患者MDD回应或者免除急性rTMS疗法。参与者将被分为两组根据他们的偏好;维护rTMS和药物治疗组和药物治疗组。协议维护rTMS疗法是一周一次的前六个月,一旦两周一次的第二六个月。主要结果是复发/复发率在入学后12个月。其他措施的抑郁症状和复发/复发率在不同时间点的二次结果。主要分析群体间的比较使用逻辑回归模型调整的背景因素。我们将执行治疗组与逆概率权重的敏感性分析,确保可比性两组。

讨论

我们假设维修rTMS治疗可能是一种有效和安全的治疗预防抑郁症的复发/复发。考虑到潜在的偏见的限制由于研究设计,我们计划使用统计方法和外部数据以避免过高的功效。

试验注册

日本临床试验注册中心,ID:jRCT1032220048。2022年5月1日注册。

重度抑郁症(MDD)是一种慢性疾病,特点是频繁复发,复发1]。因此迫切需要开发一个维持疗法治疗策略,以减少复发/复发。虽然维持疗法通常提供的药物治疗,据报道,大约一半的患者复发/即使成功经验继续药物治疗(2,3,4]。结构化的心理治疗,如认知行为疗法和脑刺激疗法,如电休克疗法,也探讨了其功效在预防复发/ (5,6,7,8]。复发率报道改进与维持疗法使用这些后备疗法结合药物治疗,而单独使用药物维持治疗(9,10,11]。然而,考虑到有限数量的患者来说,这些后备疗法仍然表示,高复发/复发率与联合治疗,目前治疗方法不能完全满足患者需求的MDD。

重复经颅磁刺激(rTMS)作为患者的脑刺激疗法推荐MDD,特别是对于那些不响应的几种(12,13]。rTMS疗法在急性期的有效性已经被证明(14,15,16,17]。最近,减少复发的可能性/复发继续rTMS疗法在维护阶段(已被调查18,19,20.,21,22,23,24,25,26,27,28]。长期影响的荟萃分析急性rTMS 732年18个研究发现抑郁症患者的比例符合治疗反应的标准的患者6个月后为61.1%(95%置信区间:49.8 - -71.3%)和38.5%(21.9 -58.3%)组中没有维护rTMS [29日]。虽然结果看起来有利于维护rTMS疗法,由于小样本大小和异质性的研究中,没有明确的结论可以建立维护rTMS疗法的疗效。考虑到样本大小,有一个大样本大小是具有挑战性的长期研究,如维持治疗,由于辍学和其他原因;因此,有必要采用一种可行的设计,有利于将参与这项研究。考虑非均质性,显著差异,特别是在维持治疗的时间表,包括每周(或每两周),rTMS与集群rTMS,存在。之前随机对照试验显示一定程度的聚集rTMS作为维持治疗的有效性,减少医院的优势(30.];然而,也有人担心不良事件,因为大量的刺激在较短的时间内执行。尽管存在一些案例报告和小样本研究[18,28,31日维持治疗的疗效和安全性,每周或每两周rTMS疗法仍然未知。

我们假设每周或每两周维护rTMS治疗计划可以有效预防抑郁复发/复发。因此,本研究的主要目的是评估12个月的疗效和安全性的维护rTMS治疗中度到重度的难治性抑郁症患者对治疗急性rTMS可行的研究设计。

研究概述

这项研究是一个多点,前瞻性,非随机纵向试验,招聘300名参与者,谁将被分成两组:(I)维护rTMS +药物治疗组和(2)pharmacotherapy-only组。这项研究的概述图所示。1。只有患者达到治疗急性反应rTMS疗法将被纳入研究。维护rTMS +药物治疗组,患者将接受每周治疗6个月,紧随其后的是两星期一次额外治疗6个月,共计12个月的维护,rTMS疗法(最大40会话)。在维护期间,病人将继续稳定剂量的药物治疗。pharmacotherapy-only组,患者将接受任何干预除了伴随药物治疗的延续和接收一个评估。评估将在3、6、9、12个月后维持治疗的开始和结束时研究的参与。随机分配到两组将不被执行,病人将分类组(I)或(II)根据他们的偏好。由于长时间的维持治疗后急性治疗在这项研究中,进行双盲、随机、假对照,与这些相应平行的组织被认为是具有挑战性的研究课题参与和眩目的有效性。

全国神经病学和精神病学临床研究中心审查委员会批准了这项研究协议(批准文号:cr21 - 004)遵循赫尔辛基宣言的原则。依法批准包括所有参与中心临床试验在日本。的试验已经在日本注册临床试验(ID: jRCT1032220048,最后更新协议2.0版本,2022年5月1日)。独立审判的质量监控执行,以确保质量的研究。书面知情同意将获得所有的参与者在开始研究之前。

参与者

入选标准

参与者与MDD 18岁以上回应或者免除3 - 6周的急性rTMS疗法将被包括在内。在日本,rTMS表示的患者未能应对至少一个或多个抗抑郁药;因此,这些病人将被纳入本研究。所有的参与者必须理解并愿意坚持12个月维持治疗计划。研究人员将从参与者获得知情同意满足标准。

排除标准

可能怀孕,明显的自杀意念(自杀汉密尔顿抑郁量表评分项17项(HAMD-17)≥3),并从急性严重的副作用,rTMS疗法是这项研究的排除标准。患者颅内植入物(例如,耳蜗植入设备,磁剪辑,刺激器,如脑深部刺激器)或其他金属物体附近的刺激(如心脏起搏器)禁忌rTMS治疗,因此,这些条件不符合本研究的患者。

权力和样本大小的计算

维护rTMS疗法在前面的荟萃分析,反应率在3和6个月组,没有维护rTMS疗法分别为76.2%和61.1%,分别为56.1%和38.5%,(29日]。应用威布尔分布的3 - 6个月的回复率,12个月的反应率约为40.9%,维护rTMS组为20.7%,没有维护rTMS集团估计有20%的差异。考虑复发,复发率,前面的维持治疗的随机对照试验的患者对药物治疗报道44.4% pharmacotherapy-only组和24.2% rTMS维持治疗组,组(20.2%的差异30.]。基于这些先前的研究,我们估计复发/复发率没有维护rTMS 45 - 60%,和维护rTMS的附加效果为20%。检测20%额外的维持治疗效果,患者所需的样本规模变化从109年到130年的45 ~ 60%复发/ pharmacotherapy-only组复发率(卡方测试双面α= 0.05和权力= 80%)。因为这项研究计划进行多变量分析调整背景因素,权力是高达90%。假设参与者辍学的比例没有任何评价疗效为15%,所需数量的参与者将在每组150。

从的角度发现罕见的不良事件在维护rTMS组,150名参与者,至少有一个事件预计以95%的概率有2%。因此,基于比较疗效和收集安全信息的角度,研究参与者的目标数量在每组设定在150年,共有300名参与者。

RTMS协议

所有rTMS治疗将使用NeuroStar进行经颅磁刺激系统(莫尔文Neuronetics, Inc ., PA,美国)120%休息运动阈值在左前额叶皮层在10 Hz, 4 s刺激时间,11或26号inter-stimulation间隔,和3000脉冲/天。左前额叶皮层刺激网站由推进电动机的线圈5.5厘米前阈值的位置。在事件rTMS疗法刺激所导致的问题,如头痛、移动0.5厘米内线圈刺激网站或旋转5 + 5度在线圈交叉,以缓解症状。参与者将被排除在干预如果他们表现出不可接受的不良反应,被诊断为躁狂或轻躁,或表现出症状,阻止他们继续试验。治疗师将在密切接触参与者增加依从性干预。

急性期rTMS治疗前纳入本研究将按照惯例进行按照日本rTMS的适当使用指南32]。将进行一次的日常治疗一周5天,最长持续时间6周。如果患者符合缓解标准或相反不获得治疗效果治疗三周结束时,rTMS治疗将停止或逐渐逐渐减少的一个额外的三个星期。另外,治疗会持续了6周。病人将管理一个稳定剂量的精神药物治疗期间。

协变量和结果

概述的计划评估表所示1。为了确保评估的可靠性,HAMD-17和内在蒙哥马利抑郁量表(MADRS)将由临床或临床试验有执照的心理学家经验。研究开始之前,我们会确认评级的协议通过使用模拟病人使用视频剪辑。原则上,相同的评估者将为每个参与者进行评估。在这项研究中,响应被定义为一个总HAMD-17减少50%或更多的分数相比,急性期前rTMS疗法。缓解被定义为一个HAMD-17总分≤7。复发/复发的定义是一个总的HAMD-17分数≥14。科恩的d计算评价治疗效果的大小对于每一个结果。

• 主要的结果

  • 在入学后12个月内复发/复发率

• 二次结果的措施

  • 复发/复发率在3、6和9个月后注册(那些符合复发的标准/复发前每个评估期间将被视为复发/复发。

  • 反应率在3、6、9和12个月后入学

  • 缓解率在3、6、9和12个月后入学

  • MADRS HAMD-17的变化,快速的库存抑郁症状(QIDS),和病人健康Questionnaire-9 (phq - 9)自入学分数

  • 复发时间/入学后复发

  • 不良事件和设备故障(头痛、疼痛或不适的刺激,躁狂和轻度躁狂的情节,符合诊断标准的精神疾病诊断与统计手册,第五版(第五版),自杀意念,癫痫,等等)。

• 共

  • 人口特征和临床观察信息(来自访谈和医疗记录信息,包括性别、年龄、并发症、疾病和持续时间)

  • 治疗选择的原因(确认原因选择做或不做维护rTMS疗法在多项选择题和自由文本格式)

安全监测

不良事件的定义是任何不利的医疗事件,发生在一个参与者。医生将检查参与者在每个刺激和评估不良事件。所有的不良事件报告由参与者自发或研究小组观察到将被记录下来。所有的不良事件的判断基于强度及其与临床实验的产品。严重不良事件被定义为威胁生命的事件,需要住院治疗,导致持续或严重残疾或能力,是一种先天性畸形或先天缺陷,或产生重大影响参与者的安全。在发生严重的健康问题导致参与本研究,临床研究的参与者可能得到薪酬福利保险提供的研究资助。

数据收集和数据管理

所有的评估将由经验丰富的心理学家。数据收集后,所有纸质文件中的数据将被转录到电子数据采集系统(e临床基地;转化医学研究中心创新,神户,日本),这是一个安全的系统用于存储的个人和病人数据。数据将被发送到独立数据经理评估是否正确数据收集,关注同意收购的地位,参与者的资格,评估项目,确认退出/终止情况。这些数据经理也将监督和检查试验的进展。如果参与者撤回他们的同意,他们将被研究。与此同时,我们将记录辍学率,参与者的数量与不良事件需要治疗。有效性和安全性评估委员会,其成员是独立的研究,将检查和评估试验是否安全,妥善进行,也将决定是否停止试验如果发生任何严重不良事件或违反协议。此外,现场数据监测将进行监测,确保审判执行得当,数据正确记录和数据可靠性保障。审计也将进行的独立研究员和赞助商。 If we conduct any necessary protocol modifications, we will report them to the Clinical Research Review Board, and to the registration site of the Japan Registry of Clinical Trials website. The results of this study will be anonymized and published in relevant academic conferences and journals.

统计分析

疗效和安全性的分析将在全面进行分析,其中包括所有的病人在接受研究治疗,包括那些已经停止治疗。缺失值不会被估算。所有的报告p值将两面,和价值观p< 0.05被认为是具有统计学意义。数据分析将使用SAS(版本9.4或更高版本)或R(版本3.6或更高版本)。

基线特征将使用描述性统计总结根据注册组。那些将比使用卡方测试分类变量和连续变量组间t。

主要的结果

复发/复发率将计算的比例经历复发/复发的患者在12个月在每个组。优势比和95%置信区间(95% ci)将使用多变量逻辑回归模型的估计。以下协变量将被用作解释变量:年龄、性别、抑郁发作,持续时间当前抑郁发作,伴随的药物,在招生和状态(响应/缓解),和其他固定之前确定数据。

二、其他成果

至于主要结果,利率和差异,并调整优势比(95% CI)将估计的复发/复发率,反应率,和缓解率在3、6、9个月入学后,分别。kaplan meier曲线将构建持续治疗反应的持续时间和持续缓解,生存率较和Cox比例风险模型将对群体间的比较。

HAMD-17的总分数的变化,MADRS, QIDS,并从基线phq - 9(引入维持治疗之前)将与集团,用一种随机影响模型分析基线总分,年龄,性别,时间点,时间点之间的交互和集团作为解释变量和个体随机效应,所有的数据在3、6、9、12个月。

频率分布最严重的不良事件的严重程度和设备故障将总结。治疗相关的不良事件、严重不良事件和中止由于不良事件也将总结。

历史上的控制

主要结果也将12个月相比NeuroStar TMS系统的上市后监测的结果在日本。MDD的监视将包括300名参与者接受3至6周的急性期,rTMS疗法在临床和预后与通常的维持治疗,主要包括药物治疗、评估。

敏感性分析

敏感性分析,我们将分析治疗的主要结果有逆概率加权(IPTW)以确保维护之间的可比性,rTMS pharmacotherapy-only组+药物治疗。倾向分数计算使用上面列出的协变量(主要结果部分)。权重后,协变量之间的平衡组织将使用绝对的标准化评估的差异。此外,我们将执行审查的逆概率加权方法考虑偏差归因于信息缺失和辍学数据。

本研究的主要目的是阐明维护的有效性和安全性,rTMS难治性患者但rTMS-effective MDD。我们所知,本研究将是第一大样本研究评估的有效性每周/双维护rTMS这些病人。

研究采用维持治疗协议rTMS将进行一周一次的前6个月,然后每隔两周之后。我们已经进行了初步研究与这个协议在两个患者维持治疗难治性抑郁症和报道,缓解成功维护(31日]。其他先前的研究同样采用协议的逐步从急性治疗逐渐减少18,28]。这是合理的考虑到复发的发生率高,复发后的6个月内完成急性期rTMS疗法(26]。然而,有人建议rTMS经常低于一次两周一次的可能不会导致临床上有意义的影响(33];因此,本研究旨在维护的协议一旦两周一次的速度在下半年维持治疗阶段。

先前的研究已经报道其他维持治疗协议,如重新引入rTMS当症状恶化,或集群rTMS,每天多次rTMS管理(一个月内连续好几天21,22,26,30.]。重新引入策略可以降低医院的数量,但缺点是需要更多的会话期间治疗的复发/复发(21,26]。集群rTMS还可以减少医院的数量;然而,它的缺点是增加治疗时间由于多个会话rTMS每天和偏离的标签使用Neurostar经颅磁刺激系统(22,30.]。每周或每两周的维护rTMS协议rTMS可能会增加医院的频率,但每天的脉冲总数是一样的急性治疗和可能增加安全性和耐受性;因此,在这项研究中我们采用这个维护协议。

考虑可行性和盲目的有效性,本研究进行双盲随机对照试验是具有挑战性的。会话的总数在这项研究是40,维持治疗的持续时间是12个月,这被认为是一个很大的负担的参与者分配给假刺激由于大量的会话和长时间的研究。此外,由于所有的参与者在这个研究中受到了急性rTMS治疗进入维护rTMS之前治疗期间,患者可以区分真实和虚假的刺激,这将减少盲法研究的有效性。因此,非盲,非随机研究设计将用于本研究。

如前所述,偏见的风险由于缺乏致盲和随机化是本研究的一个限制。例如,有利于rTMS疗法的病人更有可能被分配到维护rTMS集团,导致更大的安慰剂效应和高估维护rTMS疗法的效果。我们计划在两个方面解决这一点。首先是调整执行IPTW分析的背景因素敏感性分析,试图增加两组的可比性。然而,偏见的风险仍然因为无节制的混杂IPTW无法消除的分析。第二,长期的结果Nerurostar TMS的上市后监测设备在日本将被用作一个历史控制。比较维持治疗组与对照组在这项研究和历史对照组可以降低高估的影响治疗的可能性。

如果维护rTMS证明是有效预防抑郁症的复发/在这项研究中,患者的治疗方案难以维持缓解与抗抑郁药物和/或心理疗法将会扩大。由于rTMS是发展技术,没有证据表明当前刺激协议是最好的治疗患者的MDD。寻找最优协议rTMS维持治疗和更新,以适应新的rTMS刺激方法,每天被改进,应该继续在未来的研究。

试验状态

在继续。

期间生成的数据集和/或分析本研究将不会被公开,但可以从相应的作者在合理的请求。

rTMS:

重复经颅磁刺激

MDD:

重度抑郁症

HAMD-17:

汉密尔顿抑郁量表17项

MADRS:

内在蒙哥马利抑郁量表

QIDS:

快速的库存的抑郁症状

phq - 9:

病人健康Questionnaire-9

第五:

精神疾病诊断与统计手册第五版

IPTW:

逆概率加权的治疗

我们感谢吴克群波多野和明子,浅野(临床数据科学、临床研究和教育学院Premotion部门,国家中心的神经学和精神病学)与数据管理他们的援助。我们感谢Harumasa中村和Takami不能(临床研究支持、临床研究和教育学院Premotion部门,国家中心的神经学和精神病学)为他们的援助协议开发和制药事务。

本研究将由商制药有限公司的经销商在本研究中使用的医疗设备。所有研究人员参与这项研究及其家庭成员没有经济利益或与公司的雇佣关系。因此,本研究计划和研究人员进行的独立的公司,不会影响的结果或分析研究。其他的资金来源是营业费用的神经调节治疗和研究中心,国家中心医院,国家中心的神经学和精神病学。

帝人制药、国家神经学和精神病学中心

作者指出

1. 徐怀钰Ryuichi山崎松田了同样的工作。

作者和联系

1. 滋庆大学医学院精神病学系,东京,日本

   徐怀钰Ryuichi山崎松田& Shinsuke陈宏伟

2. 临床数据科学、临床研究和教育学院Premotion部门,国家中心的神经学和精神病学,东京,日本

   玛丽Oba & Hideki Oi

3. 精神病学部门、国家中心医院、国家中心的神经学和精神病学,4-1-1 Ogawahigashi-Machi, Kodaira-Shi,东京,1878551,日本

   Shinsuke陈宏伟

4. 神经调节治疗和研究中心,国家中心医院,国家中心的神经学和精神病学,东京,日本

   Shinsuke陈宏伟

贡献

国家,YM了同样的设计研究和起草的手稿。SK概念研究,起草协议,导致项目管理。莫作出了实质性的贡献研究协议,特别是在统计分析部分。何提供研究支持和贡献研究协议。所有作者参与的评审和修订手稿和批准最终的手稿。

相应的作者

对应到Shinsuke陈宏伟。

伦理批准和同意参与

这项研究已通过全国神经病学和精神病学临床研究中心审查委员会(批准文号:cr21 - 004)。所有的参与者将提供书面知情同意和知情的权利参与之前退出研究。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

Ryuichi山崎报告个人费用Inter-Riha有限公司有限公司外的提交工作;Shinsuke陈宏伟报告赠款和个人费用从国米Reha有限公司有限公司Kyowa制药工业有限公司有限公司、住友制药有限公司,有限公司,大冢制药有限公司,有限公司,帝人制药有限公司,和Viatris Inc .)在提交工作;玛丽Oba收到阿斯利康株式会社的个人费用,EP-SOGO Co., Ltd., and Pfizer Inc., outside the submitted work; Hideki Oi received research funding from Otsuka Pharmaceutical CO., Ltd., Sumitomo Pharma Co., Ltd.; the other authors have no competing interests to disclose.

出版商的注意

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